儿童TFEB易位肾细胞癌1例

刘 蕾，赵曼丽，顾伟忠，汤宏峰

患儿女童，3岁。2018年11月因外伤后检查发现右侧肾肿块就诊。B超示右侧肾中下极探及一偏强回声区，大小2.2 cm×1.7 cm×1.7 cm，边界尚清，内回声均匀。腹部增强CT示右侧肾形态欠规则，肾门下方见软组织样凸起，边界清晰，平扫肿块同肾实质分界不清，CT值约47 HU；增强扫描可见轻度均匀强化，静脉期CT值约95 HU(图1)。右侧肾动静脉未见明显侵犯包绕。左侧肾、肝、胆囊、双侧肾上腺和胰腺未见异常。考虑肾占位性病变，可能为肾母细胞瘤。入院后行右侧肾肿瘤根治切除术。

病理检查眼观：右侧肾肿瘤根治标本，肾下极见一肿物，大小2.5 cm×1.8 cm×1.5 cm，与肾实质界限清楚，切面灰白色、质软。镜检：肿瘤周围可见纤维性包膜，与周围肾组织境界清楚(图2)。肿瘤由大小两种细胞构成，大细胞呈乳头状、腺泡样排列，胞质透明或弱嗜酸性，核呈泡状，可见核仁；小细胞成簇聚集在腺泡中央，胞质稀少，核深染致密，核仁不明显，区域围绕圆形红染基质，呈特征性菊形团样结构(图3)。核分裂象少见，区域可见砂砾体。免疫表型：肿瘤细胞vimentin阳性，上皮标志物(CKpan、EMA、CK7、CK20)局灶阳性，HMB-45和CD10部分阳性，TFE3阴性，Ki-67增殖指数约10%。FISH检测TFEB基因分离探针显示红绿信号分离(分离信号数/计数细胞数为100/200，50%)(图4)；TFE3基因断裂阴性(2/200，1%)。

病理诊断：TFEB易位肾细胞癌。

讨论WHO(2016)泌尿系统肿瘤分类将TFEB易位肾细胞癌和Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌同归属于MiT家族易位肾细胞癌[1]。TFEB易位肾细胞癌伴有t(6;11)(p21;q12)易位，产生TFEB基因与MALAT/Alpha融合，促进TFEB过表达。TFEB易位肾细胞癌是一种罕见的肿瘤，至今国内外文献仅报道70余例[2]。该肿瘤主要发生于儿童和青少年，成人也可发生，发病年龄3～77岁，平均34岁。男女患病率相当，男女比为1 ∶0.75[2]。大多为偶然发现，一部分患者有接受细胞毒素化疗史。

图1 CT示右侧肾肿块，增强可见轻度均匀强化 图2 肿瘤与周围肾组织境界清楚，可见纤维性包膜 图3 肿瘤细胞呈双相性细胞形态，一种为大细胞，胞质透亮或嗜酸性，一种为小细胞，成簇聚集，区域围绕圆形红染基质，呈特征性菊形团样结构 图4 FISH检测TFEB基因分离探针红(着丝粒)绿(端粒侧)信号分离

典型的TFEB易位肾细胞癌具有双相性细胞形态，由大小两种上皮细胞构成，大细胞胞质透明或嗜酸性，呈腺泡状或巢状排列，小细胞成簇排列，位于腺泡中央，围绕基膜样物质形成特征性菊形团样结构。依照此特征性的组织学图像可与其他肾肿瘤相鉴别，但部分TFEB易位肾细胞癌组织学形态可呈多样性，与血管周上皮样细胞瘤、嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌等均有交叉，因此还需借助免疫组化尤其是分子病理检查结果予以明确诊断[3-4]。免疫组化标记cathepsin K、HMB-45、Melan-A、PAX8、CD10常阳性，CKpan、EMA、CAⅨ阴性或局灶阳性，TFE3阴性。TFEB细胞核弥漫阳性可协助诊断，但由于组织固定或实验方法等因素的影响，部分病例可出现假阴性[5]；另外有文献报道TFEB扩增但无TFEB基因易位的肾细胞癌也可表现为TFEB阳性[6]，因此免疫组化不能代替基因检测。使用RT-PCR法检测融合基因可以准确判断基因融合位点，但由于融合位点的多变性，PCR的引物设计比较困难，易出现假阴性。FISH检测方便快速，使用TFEB分离探针或MALAT1-TFEB融合探针，出现分离或融合信号阳性是诊断该肿瘤的金标准[4]，但TFEB易位肾细胞癌可有多种配体基因融合，t(6;11)(p21;q12)易位是其中的主要一种，因此单纯使用MALAT1-TFEB融合探针可能存在假阴性。

本例肿瘤呈现典型的双相性组织学形态，具有典型的菊形团样结构，结合免疫组化部分表达CKpan、EMA、HMB-45和CD10，TFE3阴性，尽管作者未行TFEB和PAX8免疫组化染色，但结合FISH检测TFEB分离明确阳性，故明确诊断为TFEB易位肾细胞癌。鉴别诊断上需与其他肾肿瘤相鉴别，如Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、上皮样血管平滑肌脂肪瘤等。TFEB易位肾细胞癌具有较广的组织学形态谱，可以表现类似上述肿瘤的形态，因此需借助免疫组化和分子病理检查相鉴别。Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌一般免疫组化标记TFE3核强阳性并有FISH检测TFE3基因分离阳性；乳头状肾细胞癌和嫌色细胞癌黑色素细胞标记通常阴性，并且TFEB免疫组化和FISH检测阴性；上皮样血管平滑肌脂肪瘤也可表达黑色素细胞标记和cathepsin K，有时难以鉴别，需借助基因检测。

大多数TFEB易位肾细胞癌呈惰性的生物学行为，预后较好。肿瘤较大和老年患者似乎与侵袭性行为相关。本例患者行右侧肾根治性切除术后未进一步治疗，随访11个月患儿一般情况好，无肿瘤复发或转移。近年来发现TFEB基因区域拷贝数增加的肿瘤更具有侵袭性[7]，因此FISH检测TFEB基因时应留意基因拷贝数。最新发现伴有TFEB扩增的肾细胞癌，具有较差的生物学行为，但在组织学形态和免疫表型上均与该肿瘤不同，两者可能非同一种肿瘤[2,8]。