研究者发起的临床研究项目伦理审查存在的问题与对策——以深圳某三甲医院为例

许卫卫，祝丹娜，王 涛

1北京大学深圳医院，广东深圳，518036；2深圳北京大学香港科技大学医学中心临床研究所，广东深圳，518036

研究者发起的临床研究(Investigator-initiated Trial, 以下简称IIT)是指由研究者发起，政府、科研机构、行业协会、企业等资助开展的非注册类临床研究。相对于企业申办的研究(Industry-sponsored Trial, 以下简称IST)，IIT的研究内容和形式更加灵活多样。IIT以人(通常是病人)为研究对象，应首先考虑受试者的权益和安全。伦理审查作为IIT启动、实施过程中的重要环节，是受试者保护的重要措施。国外受试者保护和伦理审查方面的规范起步早、级别高。如美国早在20世纪70年代即由卫生与公众服务部制定了联邦法规，并为人体研究相关的政府机构采纳，在实施层面也紧密围绕受试者保护开展项目管理、监察、技术支持和培训等工作[1]。在项目管理和实施方面，日本、葡萄牙等发达国家的法规、政策和体系也相对完善，协会、机构、研究者、受试者的参与、合作模式和经验都值得借鉴[2-3]。我国的IIT项目起步较晚，无专门的监管法规，目前主要参考原国家卫生计生委、原国家食品药品监管总局和中医药管理局2014年联合印发的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》和原国家卫生计生委、原国家食品药品监管总局2015年联合印发的《干细胞临床研究管理办法(试行)》，但执行层面上缺乏统一管理和实施标准[4]；法规要求、监管力度、实施规范方面都不及IST严格[5]。在伦理审查方面，主要依据原国家卫生计生委2016年颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(以下简称《伦理审查办法》)和国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会2020年联合发布的新版《药物临床试验质量管理规范》(以下按业内惯例简称GCP)。相对于注册类项目的伦理审查，科研项目的伦理审查“较为放松、易被批准”[4]。2018年底爆出的“基因编辑婴儿”事件中的伦理审批书系申请人伪造[6]，这无疑给IIT的监管和伦理审查工作敲响了警钟。近些年来学术界虽然对IIT的监管模式、技术支撑体系、伦理跟踪审查等存在的问题进行了不同角度的探讨，但医疗机构的项目管理和伦理审查彼此缺乏融合，受试者保护的核心理念贯彻不够，目前依然没有行之有效的全面解决方案和实践经验[4-5,7-9]。本文通过分析深圳市某三甲医院的相关实践，梳理伦理审查面临的问题，提出以伦理审查为抓手，以临床研究院为依托，科研与伦理并举的解决思路和应对策略，以期促进IIT伦理审查与科研创新协同健康开展。

1 存在问题

1.1 项目管理规范不健全或规范执行不力

如前文所述，目前我国尚无专门针对IIT的法规和指南，从立项、过程管理、结题的全流程来看，IIT项目重视立项和结题却忽略过程管理是普遍存在的问题，管理主要依据的是项目资助部门的要求，其对伦理审查的要求仅仅体现在立项申请阶段，即纵向课题申报时必须提供纸质版的伦理审查意见[10]。伦理委员会所遵循的伦理审查办法属于国家卫生健康委员会部门规章，层级较低，未能很好地覆盖到IIT的监管过程中。实践中凸显的问题主要体现在以下几个方面：

立项前伦理审查不充分。立项前的伦理审查实际上不能按照《伦理审查办法》的要求执行，主要有两方面原因：一方面，审查时间不充分。课题申报时的伦理申请往往在项目申报截止时间之前，留给伦理审查的时间极其有限，没有充足的时间组织召开审查会议，往往只能一揽子采用快速审查的方式，伦理委员会无法基于风险确定审查方式。另外，申请人在拿到伦理意见后还可能会临时修改申请书，此时伦理委员会无法按照修正案审查的流程进行审查，只能由秘书紧急配合申请人进行伦理审查意见的修改，这在审查程序上存在严重的缺陷。另一方面，审查材料不充分。课题申报时申请人主要考虑项目开展的目的、意义和简单的研究流程，也就是项目申请书的内容。而对于研究方案所要求的实施细节往往没有全面充分的考虑，比如受试者纳入排除标准、具体操作流程、统计学方法、样本量测算等。在提交给伦理委员会的资料只有项目申请书的情况下，伦理委员会无法客观评判项目实施的风险与获益，也无法评判项目可行性。

初始审查时在研究方案设计方面投入过多。IIT项目的研究方案设计不合理、不规范甚至不可行的情况是伦理初始审查过程中经常发现的问题。主要原因是方案设计缺乏掌握临床研究方法学人员的指导和支持，学术审查也可能形同虚设。伦理委员会不得不反复进行科学性审查，分散了审查受试者权益和安全性方面的精力。

跟踪审查的开展不力。相比IST项目每年都要接受药品监督管理部门的现场检查，IIT项目执行过程中存在明显的监管缺位，这是造成伦理跟踪审查不力的主要原因。方案违背、研究不良事件、方案修正等情况均不能及时报告，使得跟踪审查形同虚设[11]。以本文的研究对象深圳市某三甲医院为例，IST项目的跟踪审查覆盖率达到100%，而IIT项目的跟踪审查覆盖率不足10%。

风险防控机制不健全。近年来，虽然业内对于伦理审查在IIT项目的风险管控方面的作用做了相应的探索和实践[12]。但笔者越来越清晰地认识到，风险防控是全方位的，不能仅仅依靠伦理审查。IIT项目应参照GCP要求进行风险管理，尤其是对于干细胞、体细胞临床研究以及超说明书用药等高风险的研究项目。以干细胞研究为例，伦理委员会对干细胞临床研究获益与风险进行评估时需要考虑的要素众多，这既是重点更是难点[13]。由于缺乏统一的质控标准导致伦理委员会在审查时无法对保证质量原则进行很好地把握[13]。干细胞制备质量如何把控？医疗机构在接受干细胞制品时如何进行放行检验？这些都是大家共同面临的难题，需要进一步探索。另外，根据原国家卫生计生委2015年颁布的《干细胞临床研究管理办法(试行)》规定，医疗机构是干细胞临床研究的责任主体，参照GCP中“申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用，以及相应的补偿”的要求，也就意味着干细胞临床研究的赔偿责任主体是发起这项研究的医疗机构。反观医疗机构的赔偿机制，通常采取的做法是为这类研究购买保险，但对于保险不能涵盖的部分是否由医疗机构全部承担，往往没有明确的说明。类似超出说明书用药这样的研究往往连保险都没有，而是基于一种侥幸心理，一厢情愿地认为不会出什么风险，这是对受试者不负责任的表现。一旦发生风险，受试者权益很可能无从保障，研究者也会陷入无尽的纠纷中。

1.2 对伦理委员会的监管和支持不足

对机构伦理委员的认识和重视程度不足[14]。历史上，很多医院设立伦理委员会是为了满足原卫生部2011年颁布的《三级综合医院评审实施细则》的要求，即“医学伦理委员会承担医疗技术伦理审核工作”。此后，随着医院科研工作的开展，这个伦理委员会也逐步代管了科研项目的伦理审查工作。由于没有具体工作要求，伦理审查工作基本处于自由发挥状态。虽然原国家卫生计生委在2013年发布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》，并于2016年将其升级为部门规章，但贯彻执行力度并不如意，也没有配套的评估标准，各级卫生健康行政部门每年都会例行开展医疗机构的医疗质量评估、绩效考核等各项监督检查，但一直没有对伦理审查工作开展常规的专项监督和指导。因此，机构日常工作中对伦理的关注和支持也很有限。目前，只有药品监督管理局在药物临床试验专项检查中设置了伦理模块，也因此促进了药物试验伦理的建设和发展。虽然国内有些机构伦理委员会试图通过寻求第三方认证,如美国人体研究保护项目认证协会(Association for the Accreditation of Human Research Protection Program， AAHRPP)、亚太地区的伦理审查委员会能力建设战略计划(Strategic Initiative for Developing Capacity in Ethical Review，SIDCER)等，以促进自身的规范化建设和能力提升，但国外认证存在违法的可能性[15]，这些认证也尚未正式得到卫生健康行政部门的认可。

1.3 研究者伦理意识淡薄

研究者伦理意识不足主要表现为伦理审查申请不积极、配合度低、抱怨多和知情同意执行不到位等问题。有的项目立项后不及时提交伦理审查申请，甚至到了论文发表阶段才因杂志社的要求被迫来找伦理委员会“补批件”。在申请沟通的过程中也多有抱怨“伦理审查阻碍科研”“伦理审查慢”“伦理委员会吹毛求疵”等。此外，在项目实施过程中，发生方案修正、违背等情况也大多不会主动报告伦理委员会，导致伦理跟踪审查举步维艰。

知情同意是保护受试者权益、落实尊重原则的重要措施。IIT研究中知情同意最常见的问题可分为两类：第一类是免除知情同意不合规；第二类是将研究知情同意与临床知情同意混用。研究者惯用“我的研究没有风险”来为免除知情同意作辩护，尤其以回顾性病历分析研究或利用“剩余标本”进行的研究多见。说明研究者对用患者数据、样本做研究的态度不够严谨，对医学伦理工作中的“尊重”原则理解不到位。另一方面，IIT研究往往出于研究经费、时间、人力等方面的限制，有时候要求研究者严格执行知情同意会导致“研究无法进行”等情况。再者，患者是否愿意被打扰、被告知也是需要考虑的。这些都要求伦理委员会审查时充分权衡尊重原则和不伤害原则孰轻孰重。对于回顾性研究而言，隐私保护应是最重要的伦理关注点。

在知情同意执行方面，笔者在与研究者沟通的过程中发现，研究者最担心的往往是一旦告知患者这是一项研究，患者就会表现出不信任，继而拒绝参加。因此，研究者在实际操作中可能会将研究知情同意书混在一堆临床知情同意书中让患者一起签字，完全违背了“充分告知、自愿同意”的原则。这既反映了研究者对知情同意的认知不足和知情告知技巧存在缺陷，也提示公众对临床研究可能存在偏见。

1.4 伦理委员会内部的问题

1.4.1 伦理委员会职责定位不明，管理松散。伦理委员会的建设和管理一直以来并未受到所在单位的重视，有些单位直到“基因编辑婴儿事件”发生后才意识到有必要成立伦理委员会。有些伦理委员会是为应付检查或满足不同业务需求而临时组建的，比如为开展辅助生育而成立生殖伦理、为了申报课题而成立科研伦理，此外还有产前诊断伦理、器官移植伦理、GCP伦理等。多个伦理委员会并行，缺乏统筹管理，彼此职责划分不清晰，没有规范的制度和流程，没有实体的管理部门和工作人员，大多挂靠科研、医务等职能科室，由相应职能科室干事兼任伦理秘书。这些现象导致伦理委员会工作效率、质量以及审查独立性都存在问题[14]。

1.4.2 伦理审查能力不足。伦理委员会委员的个人能力、参与度、责任心决定了其整体审查能力和水平。目前临床研究项目日益复杂化，伦理审查风险、获益的评估对审查人员的专业知识、经验、时间付出都提出了更高的要求。但委员资格至今没有统一的认定标准，机构在委员聘任程序上也缺乏规范性和严谨性，任命前的“知情同意”执行不到位，导致部分“被”任命的委员在不了解委员职责的情况下进入审查队伍却没有做好伦理审查工作的意愿和精力；对委员该接受什么内容和频率的培训没有明确的要求，也没有专业系统的伦理委员培训课程，委员多靠自学“成才”，对审查要素的理解和掌握因人而异；缺乏必要的评估、激励机制，做得好没有奖励，做得不好亦没有惩罚，委员职业认可度不高。

1.4.3 伦理管理流程设置不尽合理。流程不合理问题主要表现在前沿技术类科研项目的审查方面。随着前沿技术的发展，很多新型的临床研究不断涌现，比如涉及基因的研究、医疗人工智能的研究、干细胞临床研究等。这些研究由于技术要求高、难度大，往往需要通过跨行业、跨单位的合作才能进行[16]。这既不同于单中心的科研课题，也不同于通常所说的多中心临床研究。由此带来的伦理审查困境在于谁是伦理审查的主体？各单位伦理委员会分别审还是发起单位审？目前通常的做法是谁申报谁审查。但很多前沿技术临床研究的发起单位并不是医疗机构，而是科研院所或者企业。这类研究往往将医疗机构列为课题合作方，作为合作方的医疗机构只负责提供患者生物样本或者医疗数据。如果采用“谁申报谁审查”的模式，很有可能导致审查不充分进而造成受试者权益和安全保护不到位。由于申报机构不了解医疗机构对患者样本和数据的管理情况和要求，申请人在提交伦理审查时无法提供样本或数据来源的合规性材料，甚至可能连这方面的考虑都没有。因而伦理委员会无法进行充分的审查，比如样本采集时是否进行与研究相关的知情告知？知情同意内容是否符合伦理规范？获取知情同意的研究者是否具备相应的资质？捐献者是否自愿同意？样本的储存和转移是否安全、规范？样本的使用是否需要再次获得知情同意？这些问题显然由医疗机构伦理委员会审查和监管会更加合理。

2 改进伦理审查工作的对策

从上述问题分析可以清楚地看到，伦理审查作为临床研究质量促进的重要环节，其工作现状不容乐观。要改变现状，需要加强政府部门、机构管理部门、研究者、伦理委员会等相关责任方的通力合作。

2.1 政府监管层面

在项目监管方面，应建立健全IIT项目从申报、立项、过程质控到结题的管理规范和指南，并将审查办法的要求贯彻到项目管理规范和指南中，统一监管要求，明确监管部门，落实监管措施。如，加强高风险项目的立项伦理审查，规范执行项目质量控制，将未经伦理初始审查批准而启动的项目和未按要求提交跟踪审查的项目列入黑名单。现在已经有越来越多的杂志加入了伦理方面的要求，如《中华医学杂志》稿约要求：“当研究对象为人时, 作者应该说明是否符合人体试验伦理学标准, 并得到伦理委员会的批准,是否有患者知情同意”[17]；国际权威期刊对伦理学的要求则更加严格而且具体，如国际医学期刊编辑委员会发布的《学术研究实施与报告和医学期刊编辑与发表的推荐规范》明确要求：①研究内容应获得伦理审批；②患者可识别身份信息必须得到有效保护；③严格执行患者知情同意[18]。

在伦理委员会监管方面，首先应进一步落实备案、登记工作; 其次需尽快出台相关质量评估规定，开展伦理督导检查，并将其纳入医疗质量评估体系中;三是建立健全伦理委员会委员管理标准，包括委员准入、考核评估、奖励、淘汰等，开发系统的伦理培训课程，尝试建立伦理委员专家库，启动委员职业化资质认证等工作。实践证明，深圳市卫生健康委自2018年以来开展的伦理委员会备案和督导检查工作对机构伦理委员会的建设和规范化运行发挥了积极作用。下一步正尝试成立市级层面的伦理委员会质量控制中心，以期进一步提升伦理委员会工作质量。

2.2 内部保障层面

首先，在项目管理方面。研究机构应从制度、流程、技术、人力等方面为临床研究的开展提供支持。第一，规范样本和数据的管理，建立生物样本库和数据中心，保护受试者隐私。第二，依法制定相对应的项目全流程监管制度和流程，匹配与项目管理相适应的人力和物力，包括方案设计、统计分析、质量控制等等，并通过多部门例会制度加强相互之间的协作互通。开展基于风险的管理，确保受试者可能面临的健康风险、研究者可能面临的职业风险、医疗机构可能面临的声誉风险等等都是可防可控的。第三，在赔偿机制方面，除了购买保险外，机构应考虑成立针对高风险研究的风险基金，一方面确保受试者在发生研究相关损伤时能依法获得相应的免费治疗和赔偿，另一方面也能保护研究者开展创新研究的积极性。本文研究对象某三甲医院作为深圳市首家成立临床研究院的医疗机构，正借助高校临床研究所成熟的运行经验进行相应的探索和实践。

在伦理委员会建设方面，应秉持学科建设的态度和方法，重视人才培养和内涵建设，在医学伦理学方面进行集审查实践、理论研究、教学培训于一体的学科化建设，加强伦理委员会的专业性。完善科室建制和伦理委员会工作人员的配置、加强伦理委员会规范化管理是提高伦理审查能力的关键[19]。深圳市2020年推出了地方标准性质的《涉及人的生物医学研究伦理审查规范》[20]，该标准明确提出了医疗机构在伦理委员会运行管理方面的职责，在全国率先要求三级医疗机构应同时设立伦理委员会办公室，负责伦理委员会日常事务和管理工作。本研究中的深圳市某医院已于2019年推行“大伦理”建设，即在一级伦理委员会下设立了5个承担独立审查职能的分支伦理委员会(承担IIT伦理审查的属于其中一个分支)，同时成立了伦理办公室。该举措有效地将伦理委员会制度的建设和执行，伦理审查服务，委员的专业化培训和考评以及与相关部门的沟通、协调等一系列工作等落到实处。这也有助于提升伦理秘书、工作人员和委员的归属感和认同感，有利于伦理审查工作的长远发展。

2.3 伦理审查层面

一是持续不断地提升伦理审查能力建设，完善委员遴选、聘任流程，建立委员培训、考核、评估、激励机制和实施计划，从机构和科室角度为委员匹配承担审查工作的时间，调动委员的积极性，提升他们的参与度和成就感。成立核心委员队伍和预备委员库，着力培养一批专业的审查专家。从实践出发，开展以问题为中心的持续改进培训和督导方案。

二是针对不同类型的研究项目建立切实、可行的伦理审查流程。首先，应进一步厘清课题申报时伦理审查的意义和审查要点，伦理委员会在这个环节上应着重关注伦理风险高的项目，防止类似“基因编辑婴儿”这样违反伦理原则的项目进入申报同道。伦理委员会还应当考虑项目的可行性，类似新型冠状病毒肺炎方面的科研项目因为涉及到资源的统筹利用，一窝蜂地申报可能会导致很多研究项目实际开展时面临样本量不足的问题，最后的结果只能是令所有努力付诸东流[21]。因此，建议采用自上而下的集中审查的机制审查涉及公共资源合理分配和利用的项目。此外，应建立协作审查机制。如，涉及跨领域合作的科研项目由各参与单位伦理委员会协作审查；对于干细胞等高风险临床研究项目除按国家卫生健康委2019年发布的《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》中“由省级卫生主管部门审核后国务院卫生主管部门审批”的要求执行外，更应建立机构伦理委员会和上级主管部门伦理委员会之间的沟通、咨询机制，这样既能提高伦理审查质量，也不会影响伦理审查的效率。此外，当机构伦理委员会认为自身在审查某项目时独立性受到干扰或者不适合进行审查时，应增加委托第三方伦理委员会独立审查的途径。

三是加强与项目管理部门的联动。如伦理办公室参与科研管理部门的日常例会，共同讨论、制订机构临床研究管理制度、流程，梳理、解决临床研究实施过程中存在的问题。一方面以伦理审查为抓手，提高项目管理部门的规范意识，另一方面及时掌握研究者伦理审查的需求，变被动为主动，真正起到促进研究项目规范实施，提高研究质量，保障受试者权益的作用。

此外，在伦理委员会内部利益冲突管理方面，不仅要关注委员跟审查项目之间可能存在的利益冲突，还应关注审查项目可能带给他们的压力，尤其是主审委员。当委员不作为其所在科室申请项目的研究成员时，尽管他/她与该项目之间不存在利益冲突，从专业相关性角度考虑可以选择他/她作为主审委员，但在这种情况下，还是需要与委员进行充分的预先沟通，确定委员与审查项目既无事实上的利益冲突也无审查压力，只有在这样的前提下，才可进行主审任务的分配。另外，充分发挥院外委员的作用也有利于保障审查的独立性。

2.4 研究者伦理意识层面

推进研究者伦理相关培训，努力提升伦理意识。深圳市在研究者伦理培训方面进行了统筹部署，深圳市卫生健康委自2017年以来已经委托深圳市生物医学伦理审查委员会陆续举办了七期伦理培训班，累计培训超过3000人次。培训班紧密结合本地需求邀请国内外知名专家授课，并为参加培训的学员颁发伦理培训证书，成效显著。目前深圳市卫生健康能力建设和继续教育中心正在开发面向规培学员、研究者、临床医生等不同对象的伦理培训课程，并纳入到专业人员继续教育科目中，相信这样的培训势必会大大增强整个医疗行业从业人员的伦理意识。从实践层面引导、教育研究者正确认识知情同意的内涵和意义，正确履行知情告知的义务，逐步将伦理培训作为申请项目的必备条件之一。但必须认识到，伦理意识、自律精神的培养是一个需要长期坚持、循序渐进的过程，需要在内容和形式上不断探索、与时俱进。

3 结语

综上所述，目前研究者发起的临床研究正处于蓬勃发展阶段，但相应的监管制度、规范、流程等方面的缺憾，伦理委员能力的不足，各相关方伦理意识的欠缺以及沟通协调不畅等问题极大制约了临床研究的健康发展。本文结合深圳市某三甲医院实际情况对IIT项目管理、伦理审查存在问题进行分析，并提出了相应的解决思路和对策。由于本文研究对象为单一案例，因此结论仅供学界和业界参考，笔者下一步将扩大研究对象范围，做进一步的深入研究。