近10年中药治疗卵巢储备功能减退用药规律研究

2021-03-16张甜甜李红杰张文红

中国中医药信息杂志 2021年2期

张甜甜，李红杰，张文红

张甜甜1，李红杰1，张文红2

1.山西中医药大学，山西太原 030024； 2.山西中医药大学附属医院，山西太原 030024

分析中药治疗卵巢储备功能减退的用药配伍及组方规律。检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）2009年1月1日－2019年6月30日中医药（含中西医结合）治疗卵巢储备功能减退文献，提取文献中方剂及药物信息，统计药物使用及性味归经分布情况，对高频药物进行二项、三项关联分析及聚类分析。共纳入文献76篇，筛选方剂101首，涉及药物144味，药物类别16种，用药频次≥10的中药共36味，使用频次前3位分别为当归（79）、熟地黄（75）、菟丝子（72），药物类别频次前3位分别为补虚药（50）、活血化瘀药（20）、清热药（11），药性频次前3位分别为平（10）、温（10）、微温（6），药味频次前3位分别为甘（22）、苦（15）、辛（13），归经频次前3位分别为肝经（27）、肾经（20）、脾经（13）。用药频次≥10的36味药中二项关联18对，三项关联12组，聚为5类时聚类效果较好。卵巢储备功能减退的治疗药物以平甘温、归肝肾经者为多，治疗方法以调补肝肾、理气活血为主。

卵巢储备功能减退；中药；用药规律；数据挖掘

卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）指卵巢内卵母细胞数量减少和/或质量下降，抗苗勒管激素水平降低、窦卵泡数减少、促卵泡生成素升高，表现为生育能力下降，但不强调年龄、病因和月经改变[1]。有数据显示，35岁以下的不孕女性中DOR的发病率约6.3%[2]。DOR、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰是卵巢功能逐渐下降的演变过程，从DOR发展为卵巢早衰仅需1～6年[3]，严重影响女性生殖健康。西医治疗多采用激素替代疗法及辅助生殖技术，但存在价格昂贵、诱发远期并发症等缺点[4]。近年来中医采用个体化方案治疗优势突出，相关研究文献明显增加。本研究收集近10年中医药（含中西医结合）治疗DOR的相关文献，分析组方用药规律，以期为DOR的中医药治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）2009年1月1日－2019年6月30日中医药治疗DOR相关文献。检索式：“卵巢储备功能”and“中医药”或“DOR”and“中医药”。

1.2 纳入标准

①含有完整治疗方药的中药复方，或在对照组西药基础上加用中药复方治疗DOR的临床观察或临床随机对照试验；②具有明确的DOR中西医诊断标准；③明确标注中药剂量；④样本量≥30例且疗效确切；⑤同一临床研究发表于不同期刊或不同数据库仅纳入最新发表的一篇。

1.3 排除标准

①信息严重缺失的文献；②方药不完整；③结合针灸、外敷等中医治疗方法，无法判断是否为中药产生疗效的文献。

1.4 数据规范化

参照《中华人民共和国药典》[5]、《中药学》[6]对中药名称进行规范，如“山茱萸”改为“山萸肉”，“川断”改为“续断”等。

1.5 数据处理及量化

同一证型下附有不同方剂者按数方统计；若基本方含有加减用药者仍按1首方剂进行统计。方剂组成基本方及其加减药物均进行统计；若同一方剂加减药物重复则不予统计。

采用二值量化和数值量化相结合的形式处理中药字段，此药物出现计“1”，未出现计“0”。参照《中药学》[6]对药物性味、归经进行规范，具有某一特征即赋值“1”，余各项赋值“0”；药味的某一特征较强计1.5，较弱计0.5。如性寒者在寒项下赋值“1”，性微寒者在寒项下赋值“0.5”，其余各项赋值“0”，依此类推。

1.6 统计学方法

采用Excel2019建立数据库并对中药使用频率进行统计。使用SPSS Modeler 18.0软件，采用Apriori算法[7]进行药物关联分析。使用SPSS25.0对使用频数较高的药物进行系统聚类分析。

2 结果

共检出文献239篇，排除163篇，最终纳入76篇。

2.1 用药频次

76篇文献中共纳入101首方剂，涉及中药144味，其中当归使用次数最多（79次，54.86%），熟地黄次之（75次，52.08%）。用药频次≥10的中药共36味，详见表1。

表1 76篇中药治疗DOR文献高频药物（频次≥10）

2.2 药物类别

对144味中药的功效进行分类，涉及药物类别16种，其中补虚药最多（50味），其次为活血化瘀药（20味）。详见表2。

表2 76篇中药治疗DOR文献药物类别

2.3 药物性味归经

对用药频次≥10的36味中药进行分析，其药性频次（频率）分布：平10（27.78%），温10（27.78%），微温6（16.67%），微寒6（16.67%），寒3（8.33%），凉1（2.78%）；药味频次（频率）：甘22（61.11%），苦15（41.67%），辛13（36.11%），酸4（11.11%），微甘2（5.56%），咸2（5.56%），淡1（2.78%），微苦1（2.78%），涩1（2.78%）；归经频次（频率）：肝27（75%），肾20（55.56%），脾13（36.11%），心10（27.78%），肺8（22.22%），胆3（8.33%），胃3（8.33%），心包2（5.56%），三焦1（2.78%），膀胱1（2.78%）。

2.4 药物关联规则

2.4.1 二项关联

将用药频次≥10的36种药物分别进行二项关联，设置最小支持度20%、最小置信度80%，结果见表3。

表3 76篇中药治疗DOR文献中频次≥10药物二项关联分析（支持度≥20%，置信度≥80%）

2.4.2 三项关联

将用药频次≥10的36种药物分别进行三项关联分析，设置最小支持度20%、最小置信度90%，结果见表4。

表4 76篇中药治疗DOR文献中频次≥10药物三项关联分析结果（支持度≥20%，置信度≥90%）

2.4.3 关联规则

对36味中药进行关联规则分析，对置信度＞60%的链接进行描绘，颜色越深代表关联性（置信度）越强，见图1。

2.5 系统聚类分析

对36味药物进行系统聚类分析，对不同类间的距离测量选用WARD法，距离指标选择欧氏距离平方，聚类分析树状图见图2。

当截距为10、聚为5类时聚类效果较好。

类1：鹿角胶、紫河车、巴戟天、杜仲、续断、枸杞子、淫羊藿、熟地黄、龟甲、女贞子。

类2：党参、山药、黄芪、甘草、白术、黄精、菟丝子、茯苓。

类3：牡丹皮、生地黄、赤芍、知母。

类4：柴胡、川芎、川牛膝、鸡血藤、丹参、益母草、红花、泽兰。

类5：陈皮、香附、白芍、当归、山萸肉、酸枣仁。

图1 76篇中药治疗DOR文献中频次≥10药物关联网络（置信度＞60%）

图2 76篇中药治疗DOR文献中频次≥10药物系统聚类分析树状图

3 讨论

本研究用药频次≥10的中药共36味，补虚药和活血化瘀药使用频率较高，其中当归、熟地黄、菟丝子频次高于其他药物。频次≥10的36味中药涉及6种药性、9种药味、归属10经。药性以平和、温热药为主，重于寒凉药；药味中甘味药占半数以上；药物归经属肝、肾经占半数以上。可见，中药治疗DOR以甘、平、温药物为主，甘温可滋养补虚，补益肝肾；肝肾同源，以肝肾二经的药物为主，可直达病所。

本研究显示，治疗DOR常用药对为当归配伍党参、淫羊藿、川芎、巴戟天、杜仲、柴胡、熟地黄、白术、香附，熟地黄配伍山萸肉、枸杞子，菟丝子配伍女贞子、枸杞子、柴胡，以补益肝肾、疏肝理气为主，精血得养，肝气得疏，冲任得充，月事得下，故能有子。三项关联如熟地黄、枸杞子、山药，熟地黄、山萸肉、当归，熟地黄、枸杞子、山萸肉，补肾填精，滋养先天之本；当归、淫羊藿、菟丝子，当归、川芎、熟地黄，温阳补肾，活血祛瘀，使补而不滞。可以看出DOR的治疗用药以调补肝肾、理气活血为主。

聚类分析结果显示，类1为鹿角胶、紫河车、巴戟天、杜仲、续断、枸杞子、淫羊藿、熟地黄、龟甲、女贞子，以补益肝肾为主。鹿角胶、紫河车、龟甲为血肉有情之品，鹿角胶补肝肾、益精血，可使阳生阴长，紫河车、龟甲养阴力强，使阴长阳生，阴阳互根互用，以养先天之精。熟地黄质润入肾，善滋补肾阴，为补肾阴之要药，枸杞子、女贞子可滋肝肾之阴；杜仲、续断性温，归肝、肾经，可补益肝肾；淫羊藿辛甘性温燥烈，长于补肾壮阳；巴戟天性微温，甘润不燥，可补肾助阳。以上诸药阴阳共补，补益肝肾，填精养血，故常用于治疗DOR肾阴虚证。类2为党参、山药、黄芪、甘草、白术、黄精、菟丝子、茯苓，多为补气药，能补肾健脾益气。肾主生殖，肾中精气的盛衰决定人体的生长、发育、生殖。气能生津，津能载气，此类药物可补气生津，同时补肾健脾，先后天同补，故常用于治疗DOR肾虚证。类3为牡丹皮、生地黄、赤芍、知母，为清热药，能清热凉血活血、滋阴润燥。肾所藏之阴精称为天癸，其充盛与衰竭具体表现为月经的来潮与绝经，及生殖能力的开始与丧失，是影响卵巢储备功能的关键因素。肾阴亏虚，阴精不足，血海不充，冲任不养，发为本病，临床可见潮热汗出等阴虚燥热症状[8]，故此类药物常用于治疗DOR肾阴虚证。类4为柴胡、川芎、川牛膝、鸡血藤、丹参、益母草、红花、泽兰，多为活血药，可理气活血调经。精血同源，肾精亏虚，致使化髓生血无源，血虚而致瘀；肾精亏虚，肾气不足，血行不畅致使血脉瘀阻，冲任阻滞，血不归经，瘀血阻滞胞宫，月经不行，故此类药可常用于治疗DOR肾虚血瘀证。类5为陈皮、香附、白芍、当归、山萸肉、酸枣仁，多为理气药，可疏肝理气、养血敛阴。女子以肝为先天，故多因情志不调而病，且肝肾同源，肾主封藏，肝主疏泄，肝气郁结，藏泻不调，血海蓄溢失调，胞宫失养而发为本病，故此类药物常用于治疗DOR肾虚肝郁证。

本研究运用关联规则算法及聚类分析，对中药治疗DOR的文献进行数据挖掘，发现中药治疗DOR以调补肝肾、理气活血为主，为临床治疗DOR提供参考。

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Study on Medication Laws of TCM for Treatment of Diminished Ovarian Reserve in Recent 10 Years

ZHANG Tiantian1, LI Hongjie1, ZHANG Wenhong2

To summarize the compatibility and prescription laws of TCM for the treatment of diminished ovarian reserve.Literature about TCM (including integrated traditional Chinese and Western medicine) for the treatment of diminished ovarian reserve was retrieved from Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Database and VIP Journal Database from January 1, 2009 to June 30, 2019. Prescriptions and drug information were extracted, and medication, taste and property, and meridians were collected. Binomial and trinomial association analysis and cluster analysis were conducted for high-frequency drugs.Totally 76 articles were included and 101 prescriptions were screened, involving 144 kinds of Chinese materia medica and 16 categories. There were 36 kinds of Chinese materia medica with frequency ≥10, among which the top 3 were Angelica Sinensis (79), Rehmanniae Sinensis Radix (75) and Cuscuta Semen (72). The top three appeared frequently in drug categories were tonifying deficiency medicine (50), activating blood-circulation and dissipating blood-stasis medicine (20), and heat-clearing medicine (11), respectively. The top three of its drug properties were neutral (10), warm (10) and mildly warm (6); the top three drug tastes were sweet (22), bitterness (15) and pungent (13); the top three meridians were liver (27), kidney (20) and spleen (13) meridian, respectively. Among the 36 kinds of Chinese materia medica with medication frequency ≥10 times, there were 18 pairs of binomial associations, 12 groups of trinomial associations, and the clustering effect was good when the clustering was 5 types.The medicine for diminished ovarian reserve is mainly neutral, sweet and warm, and the meridians are mainly liver and kidney. The therapeutic principles are mainly regulating and tonifying liver and kidney, regulating qi and activating blood circulation.

diminished ovarian reserve; TCM; medication laws; data mining

R2-05；R271.917.5

1005-5304(2021)02-0035-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.201910255