神奇的疫苗佐剂

扎利亚·格威特 丁颖

1925年，加斯顿·拉蒙开始了一项他认为“很有趣”的实验。

几年前，在试验一种新的白喉疫苗時，这位法国兽医偶然发现：接种疫苗后，一些马的注射部位出现了严重脓肿，但相比之下，它们也产生了更强的免疫反应。这让他开始思考，是否可以在疫苗中添加一些东西来促使这种情况发生。

在接下来的一年中，拉蒙尝试了各种令人匪夷所思的东西，绝大部分似乎都来自他的橱柜。那些可怜的动物在打白喉疫苗时，还被注射了木薯粉、淀粉、琼脂、卵磷脂，甚至是面包屑。

实验很成功。那些接种了含有“拉蒙调合物”疫苗的动物明显产生了更多的抗体，这有助于它们更好地抵御白喉病。

于是，疫苗“佐剂”诞生了。这种将一些物质添加到疫苗中以增强其免疫效果的方法，至今仍被广泛使用。

目前最常用的是铝佐剂。在百白破疫苗，以及预防甲型肝炎、乙型肝炎、人乳头瘤病毒、乙脑、脑膜炎、炭疽、肺炎球菌和b型流感嗜血杆菌的疫苗中，都含有这种化学物质。其他常用的佐剂包括从鲨鱼肝脏中提取的角鲨烯，以及从安第斯皂皮树的树皮中提取的皂素。

据估算，疫苗每年可挽救约300万人的生命，还能预防终身残疾。虽然佐剂的功劳无法量化，但它的确增强了疫苗的效果，使其能更好、更长久地保护人们。研究表明，对部分群体，尤其是老年人而言，某些不含佐剂的疫苗根本就起不了作用。

大连理工大学化工学院教授孙冰冰介绍说：“如果没有佐剂，抗体通常会在几周或几个月后消失。但若添加了佐剂，抗体则可能存在好几年。”他用乙肝疫苗举例：“不含佐剂的疫苗，只能让人产生极少的抗体，几乎没有诱导产生抗体的能力。”

一个世纪以来，人们一直弄不清这些看似随机的成分为何如此重要。如今，科学家们正竞相揭开其中的奥秘。

| 谣言满天 飞 |

尽管往疫苗中添加其他物质会令人感到有些不安，但实际上，添加的剂量非常小，且有充分证据表明这些佐剂不会导致严重的不良反应。事实上，正是出于对安全性的重视，佐剂才得以被广泛使用。

20世纪70年代，一位小儿神经科专家在英国皇家医学会上的一次演讲，引发了一场长达十年的争论。约翰·威尔逊将36名儿童的脑损伤错误地归咎于百日咳疫苗。

加斯顿·拉蒙曾在他的佐剂实验中尝试过面包屑。

这件事很快就传开了，并登上了黄金时段的节目和新闻头版。在接下来的几年里，百日咳疫苗在英国的接种率下降了一半以上，有些国家甚至完全停止了该疫苗的接种计划。

铝是最常见、最古老的佐剂之一。

尽管一些初步研究似乎表明脑损伤和百日咳疫苗之间有些许关系，但其研究方法备受质疑，之后的各种研究也未找到证据来支持这一说法。

不过，疫苗确实可能会引起一些轻微的不良反应，比如发烧。这很容易让人联想到凶险的疾病，但实际上，严重的不良反应还是极为罕见的。

然而，对百日咳疫苗的误解却促使科学家们探索新的疫苗制作方法。

在此之前，大多数疫苗都是用活的微生物制造的。这些活性被削弱的微生物在一定程度上降低了传染性或危害性，但足够让人体识别或消灭它们。这些疫苗会导致短暂的接种反应，模仿自然感染的状态，免疫效果显著，通常可持续数十年。许多含有活体微生物的疫苗还能提供额外的保护。

新的疫苗制作方式就有所不同了。百日咳疫苗恐慌后，科学家们开始倾向于只使用微生物的某些部位，如产生的毒素或部分外表组织。以这种方式制造的新疫苗安全且更易接种，但免疫效果较弱，能提供保护的时间也较短。为克服这个难题，科学家们开始潜心研究佐剂。

| 铝悖论 |

铝是最常见、最古老的佐剂之一。

在拉蒙实验后不久，英国免疫学家亚历山大·格伦尼也有了新的发现。1926年，他的团队尝试纯化白喉细菌产生的毒素，降低其在体内的溶解速度，使其可以在注射部位停留更长时间，从而产生更强的免疫反应。

为此，格伦尼尝试在疫苗中添加铝盐——据说是他在架子上看到的第一件东西。在他给豚鼠接种新制的白喉疫苗时，意想不到的事情发生了。那些接种了有铝盐疫苗的豚鼠产生了更强的免疫反应。

直到今天，铝仍会以盐的形式存在于疫苗中，包括硫酸铝钾、常用于缓解消化不良和胃灼热的抗酸药氢氧化铝以及牙科常用的磷酸铝。

格伦尼认为，铝盐可与疫苗的主要成分结合，以降低进入免疫系统的速度，并因此延长免疫系统的反应时间，增强免疫效果。但这个想法已经过时了，事实要复杂得多。

一种观点认为，铝盐的毒性起到了作用。它可导致受损细胞释放尿酸，诱发强烈的免疫反应。

角鲨烯提取自鲨鱼的肝脏中

另一种观点认为，一种名为NALP3的炎性体可能是铝佐剂效应中的关键。2008年，在一项耶鲁大学的研究中，理查德·弗拉维尔给经过基因改造、体内不含NALP3的老鼠注射含铝疫苗。这些老鼠几乎没有产生免疫反应。但当给它们注射含有矿物油佐剂的疫苗时，抗体照常产生。

这表明，对普通老鼠和人类而言，铝佐剂是通过激活NALP3而起作用的。NALP3可向免疫系统的其他部分发出危险警报，以引发更强的免疫反应，使疫苗效果得到大幅提升。

事实上，虽然疫苗佐剂种类繁杂，潜在机制也大不相同，但其效应实现的关键却大致相似——吸引免疫系统的注意，增强人们对相关病原体的身体记忆。

以角鲨烯为例，这是一种从鲨鱼肝脏中提取的油，也是佐剂MF59的关键成分，已被用于季节性流感疫苗中。MF59被认为是通过刺激附近细胞分泌趋化因子（信号转导），以促使其他细胞产生更多的趋化因子而起作用的。这个连锁反应最终可吸引到免疫细胞，帮助人体识别病原体。

| 下一代佐剂 |

“在疫苗行业，人们都比较保守。”孙教授说，“因此，我们在研发新疫苗时，都会首选传统佐剂，因为知道它们安全有效。”

然而，相比20世纪20年代和50年代偶然发现的佐剂，科学家们更想知道，基于目前对DNA结构的了解，是否可以找到更好的佐剂。

鞭毛蛋白是候選佐剂之一。

要知道，最易感染的人群对疫苗的免疫反应也是最弱的。例如，某种流感疫苗对65岁以下人群来说，预防效果可达77.6%，而对65岁以上的易感人群，效果仅有58%。随着全球七旬、八旬、九旬以及百岁老人的数量不断增加，这些问题日益严峻。下一代佐剂有望克服这一难题，以提高疫苗的免疫效果。

存在于沙门氏菌等细菌中的鞭毛蛋白就是候选佐剂之一。在细菌自然感染的过程中，鞭毛蛋白与免疫细胞表面的受体结合，发出危险信号，召集其他的免疫细胞聚集于此，从而产生保护性免疫反应。

另一种候选佐剂是菌蜕。菌蜕由细菌空壳组成，通过分裂细菌细胞产生，如大肠杆菌的细胞。和角鲨烯类似，它们也是通过刺激产生化学物质向免疫细胞发出求救信号，助其找到疫苗。

孙教授说：“开发佐剂是一项单调的工作。你需要用很长时间来确认佐剂的安全性和有效性。就传统疫苗而言，通常要10～12年才可获批使用。”

在拉蒙尝试添加面包屑的近一个世纪后，人们可能会在佐剂的研发中注入全新的思路。下一代佐剂有可能也像初代佐剂一样，让人觉得不可思议。