重组人促血小板生成素与丙种球蛋白联合糖皮质激素治疗重症ITP的疗效比较

林晓静，邹兴立，赵小蓉，魏锦

(川北医学院附属医院血液科，四川 南充 637000)

原发性免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia，ITP)是临床常见的出血性疾病之一，约占出血性疾病的1/3[1]，是一种由细胞免疫及体液免疫介导的血小板过度破坏和血小板生成不足的自身免疫性疾病[2]。糖皮质激素及静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)为一线治疗方案[3-4]。对于需要紧急处理的ITP，除了选用随机供者的血小板输注、静脉输注大剂量丙种球蛋白和(或)糖皮质激素，《成人ITP诊治中国专家共识2016版》中加入了促血小板生成药物，主要是因为促血小板生成药物起效快(1～2周)，疗效确切[5]。国内现有促血小板生成药物主要为重组人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和艾曲波帕，其中rhTPO为我国原研药物。丙种球蛋白及rhTPO均起效快、疗效佳，但两者在安全性及有效性上有无差别，目前相关系统研究少见。本研究以初治的重症ITP患者为研究对象，比较rhTPO联合糖皮质激素与IVIG联合糖皮质激素的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月在川北医学院附属医院收治的初治重症ITP患者66例为研究对象，根据诊疗方式分为观察组(n=32)和对照组(n=34)。采用ITP出血评分量表[4-5]对所有患者在治疗前进行出血评分，并收集一般临床资料。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)符合《成人ITP诊治中国专家共识2016版》中重症ITP的诊断标准；(3)无激素、rhTPO及IVIG应用禁忌，并愿意接受上述药物治疗；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)妊娠或哺乳者；(2)血栓病史者；(3)严重的心肺功能不全者；(4)重度或难以控制的感染者；(5)病毒感染者，如HIV、乙肝或丙肝病毒感染；(5)精神病史者。

表1 两组患者一般基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组采用 rhTPO联合糖皮质激素治疗，具体方案为：rhTPO(沈阳三生制药有限公司)，15 000 IU/d，皮下注射，疗程14 d，若用药不足14 d，血小板计数(platelet count，PLT)≥100×109/L，则停用rhTPO。对照组采用IVIG联合糖皮质激素治疗，具体方案为：IVIG(远大蜀阳有限公司生产)，400 mg·kg-1·d-1，疗程3～5 d。糖皮质激素按照泼尼松1 mg·kg-1·d-1换算成同等剂量的甲泼尼龙静脉或口服(Pfizer Manufacturing Belgium NV生产)给药，所有患者甲泼尼龙使用4周后开始减量。

1.2.2 观察指标 (1)血小板计数：治疗前、治疗后第3、6、9、12、15、22、30天的血小板水平，治疗有效的患者继续观察每半个月的血小板水平。(2)疗效：完全反应(complete response，CR)为治疗后PLT≥100×109/L且无出血；有效(response，R)为治疗后 PLT≥30 ×109/L且至少比基础PLT增加2倍，无出血；无效(no response，NR)为治疗后PLT<30 ×109/L或PLT增加不到基础值的2倍或有出血。在定义CR或R时，应至少检测两次，期间至少间隔7 d。总有效(overall response，OR)率=CR率+R率。(3)出血控制时间。(4)起效时间：血小板≥30×109/L的时间。(5)疗效维持时间：观察至少6个月，除糖皮质激素外，不需要加用额外药物治疗的ITP患者维持有效的时间。(6)治疗期间的不良反应。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗后血小板计数的变化比较

随着时间的改变，治疗后两组之间血小板计数的变化明显不同(P=0.001)。进一步分析发现，治疗后第3、6、9天对照组中位血小板计数高于观察组，而在治疗后第15天，观察组中位血小板计数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，对照组较观察组血小板上升快，血小板计数第9天达高峰，而观察组血小板计数第15天达高峰。见表2。

2.2 两组患者治疗疗效比较

治疗第15天，两组患者CR率及OR率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第30 天，两组患者CR率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组的OR率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗后血小板计数的变化比较(×109/L)

表3 两组患者治疗疗效比较[n(%)]

2.3 两组患者起效时间及疗效维持时间的比较

观察组起效时间长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，但疗效维持时间及出血控制时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者起效时间及疗效维持时间的比较[n(%)]

2.4 两组患者不良反应比较

治疗期间，观察组不良发应发生率为53.13%，其中水肿3例，血糖升高 2 例，血压升高 4例，感染共3例，严重肺部感染1例。对照组不良反应发生率为58.82%，其中水肿5例，血糖升高3例，血压升高3例，感染2例。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应比较[n(%)]

3 讨论

重症ITP患者由于血小板极低，同时合并多部位出血，甚至出现重要脏器出血而危及生命，需要紧急提升血小板以控制出血，指南推荐糖皮质激素联合IVIG进行初始治疗[3-5]。此外，由于促血小板生成药物起效快，目前也被纳入ITP患者的紧急治疗方案中[4-5]。而rhTPO是一种全长糖基化促血小板生成素，分子量为90 000道尔顿[6]。IVIG及rhTPO均可用于需要紧急治疗的ITP患者中，两者分别联合激素治疗重症ITP在有效性及安全性上有无差别，目前尚缺乏系统性研究。

研究[7-8]证实IVIG可以快速提升血小板，其起效时间1～3 d，血小板达高峰时间为7～10 d，有效率75%，但持续时间较短，一般2～3周后血小板计数恢复治疗前水平。在激素抵抗或复发的ITP患者中，rhTPO也可以使血小板快速上升，起效时间7～8 d，血小板计数在第12～16天到高峰，并且总反应率达60.3%[9]，甚至在对激素或IVIG无效的妊娠ITP患者中其有效率达到74.2%[7]。本研究发现，rhTPO联合激素组中位起效时间为6 d，在治疗后第15天中位血小板计数达高峰，而IVIG联合激素组中位起效时间为3 d，在治疗后第9天中位血小板计数达高峰，上述结果证实，IVIG联合激素组较rhTPO联合激素组起效快，能更早更快地提升ITP患者血小板水平，与之前的研究基本一致[7-9]。另外，本研究还发现，与IVIG联合激素组相比，rhTPO联合激素组虽然起效慢，但两组出血控制时间并无差异，提示rhTPO联合激素组并没有增加出血风险，具体原因目前尚不明确。是由于激素的作用，还是与rhTPO有关，有待证实。

基于相关报道[7-9]均在治疗第8～15天评估IVIG疗效，治疗第14天评估rhTPO疗效，故本研究首先在治疗第15天评估疗效。结果提示， IVIG联合激素组OR为91.18%，而rhTPO联合激素组为90.63%，差异无统计学意义，提示两组在短期疗效上一致，但两组OR均高于之前的报道[7-9]，与联合使用激素及入组的均为初治患者有关。在治疗第30天IVIG联合激素组OR为64.71%，而rhTPO联合激素组OR为87.50%，但两者在长期疗效维持时间上无差异。上述结果显示，在治疗第30天， rhTPO联合激素组的OR高于IVIG联合激素组，提示rhTPO的疗效维持时间长于IVIG，可能与两者的作用机制有关。IVIG主要是通过封闭脾脏中的巨噬细胞Fc受体，从而阻断自身抗体包被的血小板的吞噬作用。此外，还有其他的免疫调节活性，如抑制抗体生成和结合，抑制炎症细胞因子和抑制补体激活[10]。而rhTPO通过与TPO受体c-MPL结合，刺激巨核细胞的增殖和分化，从而导致血小板生成增加[11-12]。同时，研究证实，ITP 患者经过 rhTPO 治疗后，CD4+/CD8+比值升高，血清 IL-4、IL-5、IL-10、CTLA-4、TGF-β1 较前升高，CD4+CD25+调节T细胞水平较前升高，血清 IL-2、IFN-γ、TNF-α 较前下降，提示 rhTPO 能改善T淋巴细胞免疫功能，调控免疫负性调节因子，促进免疫功能恢复，减少血小板破坏，提高临床治疗效果[13-15]。结合本研究结果证实，rhTPO的疗效维持时间长，进一步支持rhTPO具有恢复免疫耐受的作用。安全性分析结果提示，rhTPO联合激素组与IVIG联合激素组无显著性差异，均未出现危及生命的不良反应，这与先前的报道一致[7,9,16]。

综上，在治疗第30天，与IVIG联合激素比，rhTPO联合激素可提高初治重症ITP患者的总有效率，虽起效时间相对较慢，但并不增加出血风险，且两组患者在长期疗效维持上均无明显差别，这为初治重症ITP患者选择治疗方案提供依据。当然，由于病例分散，很难在短时间内收集到大量初治重症ITP的病例，所以本课题为小样本实验，也是本实验的不足之处，需要进一步扩大标本量进行验证。