基于倾向性评分匹配法探讨氯胺酮对剖宫产患者术后瘙痒的影响

冯 艳 李 军

(1.温州医科大学 温州 325000；2.台州市中心医院麻醉科(台州学院附属医院) 台州 318000；3.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院麻醉科 温州 325000)

椎管内予以吗啡能为腹部手术包括剖宫产患者提供良好的镇痛[1]，但该镇痛方式会导致瘙痒这一并发症高发。瘙痒症是一种主观的不适感,主要表现为皮肤瘙痒,可引发搔抓意愿及搔抓反射。有研究显示吗啡存在剂量依赖性[2]，硬膜外腔予0.1～0.2mg的吗啡导致瘙痒的发生率在70%～90%，其中50%达中重度瘙痒，25%患者需要进行治疗[3]。瘙痒产生包括中枢和外周机制[4]，阿片受体拮抗剂-纳洛酮虽有治疗效应，但同时导致镇痛作用消失[5];抗组胺药、5-HT抑制剂和丙泊酚的治疗效果也较差。因此吗啡致瘙痒需引起重视[6]。动物实验发现,非选择性 NMDA 受体拮抗剂-氯胺酮和选择性NR2B拮抗剂-艾芬地尔均可缓解小鼠椎管内吗啡瘙痒的行为学评分，且氯胺酮对镇痛效果无影响。小鼠鞘内注射吗啡引发瘙痒行为的同时,脊髓背角 ERK 磷酸化水平显著升高, 氯胺酮和艾芬地尔缓解瘙痒行为学的同时,也抑制了 ERK 的磷酸化[7]。基于以上研究结果，假设静注氯胺酮可降低术后患者瘙痒的发生率，因此本研究应用倾向性评分匹配法，旨在回顾性分析静注氯胺酮对术后瘙痒的影响，为前瞻性临床研究奠定基础。

1 对象和方法

1.1 对象

收集2019年6月～2019年12月台州市中心医院产科收治、于硬膜外麻醉下行剖宫产术的患者资料。通过电子信息系统提取患者病历中麻醉记录单、PACU记录单、术后护理单及医嘱等资料，记录患者基础情况、有无合并症、术前检查、术中出入量、手术时间、输血量、术前瘙痒史等指标。排除标准：硬膜外麻醉失败患者或效果不理想的患者。

1.2 方法

所有入选患者均在硬膜外麻醉下行剖宫产手术。我院硬膜外麻醉与镇痛的标准方案为：于L1-2或T12-L1间隙行硬膜外穿刺置管，予以1%的利多卡因3～5ml试验剂量，确认导管位于硬膜外腔后，0.5%的罗哌卡因7～8ml硬膜外给药，并在胎儿剖出后予以3mg吗啡稀释液硬膜外注射，并常规予以硬膜外镇痛(0.15%罗哌卡因100ml，2ml/h)。对情绪紧张的产妇在胎儿剖出后予以50mg氯胺酮静脉注射，面罩吸氧，维持呼吸道通畅，必要时置入口咽通气道以维持正常脉搏氧饱和度。PACU及术后护理记录单术后瘙痒的标准如下：0分=无瘙痒；1分=轻度瘙痒；2分=中度瘙痒；3分=重度瘙痒；4分=极重度瘙痒。记录瘙痒≥1分的人数及瘙痒程度。术后疼痛采用VAS评分，记录≥3分的人数。

倾向性评分匹配法是以是否应用氯胺酮为因变量，年龄、体重、身高、血容量、ASA分级、胆汁淤积综合征史、合并疾病、术前用药、实验室检查、瘙痒史、初次妊娠史、出入量、术前用药、炎症、手术时间、输血量等协变量为自变量，建立Logistic模型。根据倾向性评分匹配，应用最近距离匹配法对组间相同或相近的个体进行配对，创建1∶1配对(K组与C组)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 倾向性评分匹配前后两组基线特征比较

共有510例患者符合纳入标准，根据是否静脉注射氯胺酮分为对照组(C组)372例和氯胺酮组(K组)138例(表1)，倾向性评分匹配后，对照组及氯胺酮组各118例。两组患者各协变量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 倾向性评分匹配后两组患者围术期资料比较

倾向性评分匹配后，两组患者围术期资料包括手术时间、抗生素应用、抗胆碱药物应用、出入量、输血及阿片受体拮抗剂应用等指标均无统计学差异，见表3。

2.3 倾向性评分匹配后两组患者术后不良反应比较

两组患者经过倾向性评分匹配行比较后发现，K组患者术后瘙痒发生率仅为11%，明显低于C组34.7%(P<0.05)；K组瘙痒程度均为轻度(76.9%)和中度(23.1%)；C组轻中度瘙痒患者占85.4%，尚有14.6%的重度和极重度瘙痒患者，程度明显重于K组(P<0.05)。而术后疼痛，恶心、呕吐等不良反应，两组间差异未见统计学意义(P>0.05)；两组镇痛VAS评分差异也未见统计学意义(P>0.05)，见表4。

表1 倾向性评分匹配前两组基线特征比较[n(%)]

表2 倾向性评分匹配后两组基线特征比较[n(%)]

表3 倾向性评分匹配后两组围术期资料比较[n(%)]

表4 两组患者倾向性评分匹配后术后不良反应的比较[n(%)]

3 讨论

椎管内应用阿片类药物是临床常用镇痛方式之一。阿片类药物(吗啡、芬太尼等) 进入硬膜外间隙或蛛网膜下腔, 可直接作用于中枢阿片受体发挥镇痛作用。吗啡是经典的长效阿片类镇痛药物,椎管内应用后常会并发瘙痒，其瘙痒发生率为 20%～100% ,尤其以镇痛的产妇为著[8]，有观点认为高发的瘙痒反应可能与雌激素和阿片受体相互作用有关[9]。雌激素可能经GPR30受体抑制阿片肽信号通路进而调节瘙痒[10]，但具体机制尚不清楚。目前针对该类瘙痒的全身性药物治疗可分为两大类：阿片相关配体和非阿片配体药物，主要以阿片受体拮抗剂为主，但这些治疗用药会减弱阿片类药物的镇痛效果，且尚不十分确定瘙痒的缓解程度，并可能出现其他的不良反应[11]。NMDA受体拮抗剂对该类瘙痒具有治疗效果，氯胺酮是临床上常用的NMDA受体拮抗剂，但关于氯胺酮对术后瘙痒发生的影响文献较少。

本研究发现，围术期应用氯胺酮可降低剖宫产患者术后瘙痒的发生率，且因给药剂量小也未见其它不良反应。动物实验表明，阿片类药物椎管内应用可激活脊髓背角 MOR1D, MOR1D 通过 HINT1 和 PKC 的共同介导与 NMDA 受体相互作用, 促进 NMDA 受体磷酸化, 尤其以 NR2B 亚基磷酸化为著[11]；NMDA 受体磷酸化可促进 MOR1D与 GRPR 形成异源二聚体, 激活 GRPR、GRK 及下游MAPK/ ERK 信号通路[12]；谷氨酸是椎管内阿片类药物所致瘙痒的主要神经递质, 谷氨酸激活 NMDA 受体后, 大量 Ca2+内流以及 CaMKⅡ活化与瘙痒密切相关[13]。以上研究结果均表明NMDA受体与瘙痒密切相关，但亚临床剂量的氯胺酮对瘙痒发生率的影响及具体机制尚需动物实验学和进一步的前瞻性临床研究来证实。

综上所述，基于倾向性评分匹配的研究方法，对临床数据进行回顾性分析发现，围术期应用氯胺酮可降低术后瘙痒的发生率及严重程度。