替诺福韦酯与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效和血清成纤维细胞生长因子-23水平变化*

贺宇峰，钟晓妮，黄建溶，赖思奇

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的一种传染性强、流行面广的全球性传染病，严重威胁患者的身体健康和生活质量[1, 2]。目前，临床治疗CHB以抗病毒药物的应用为主，主要包括核苷(酸)类似物和α-干扰素等[3]。研究[4]发现，替诺福韦酯和恩替卡韦作为核苷(酸)类似物，均具有高耐药基因屏障和高效的抗病毒活性，已成为目前常用的一线抗病毒药物[5]。本研究应用替诺福韦酯和恩替卡韦治疗CHB患者，观察了疗效及血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)和胱抑素-C(cystatin-C，Cys-C)水平的变化，旨在为临床治疗CHB患者提供科学有效的依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月～2019年1月我院诊治的CHB患者150例，男85例，女65例；年龄为32～65岁，平均年龄为(38.7±3.2)岁；病程1～3年，平均为(2.3±0.3)年；体质指数(body mass index，BMI)为19.0～24.0 kg/m2，平均为(22.5±0.6)kg/m2。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]的诊断标准。排除标准：肝癌、肝硬化、肝衰竭、自身免疫性肝病、合并丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒感染、非酒精性/酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、近期有进行放化疗或有使用免疫抑制剂治疗、患有严重的心脑血管疾病、凝血功能异常、对本研究药物具有过敏、精神障碍和依从性差者。采用随机数字表法将所选患者分为两组，每组75例，两组性别、年龄、病程、BMI和病情等一般资料比较比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核并批准。

1.2 治疗方法 给予恩替卡韦(北京贝丽莱斯生物化学有限公司，国药准字H20133149)0.5 mg口服，1次/d或富马酸替诺福韦二吡呋酯片【葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字H20153090】300 mg口服，1次/d。两组均连续治疗观察48 w。

1.3 血清指标检测 采用ELISA法测定血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平(上海普迪生物技术有限公司)；使用ABI7300荧光定量PCR分析仪(上海普迪生物技术有限公司)检测血清HBV DNA水平。

1.4 疗效判定标准 参照《慢性乙型肝炎防治指南2015年版》评估两组抗病毒疗效。

2 结果

2.1 两组抗病毒疗效比较 在治疗观察结束时，替诺福韦治疗组血清HBV DNA转阴率显著高于恩替卡韦治疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而两组HBeAg转阴率和ALT复常率比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组抗病毒疗效[n(%)]比较

2.2 两组血清HBV DNA及ALT和AST水平比较 在治疗观察结束时，两组血清HBV DNA及ALT和AST水平无显著性差异(P>0.05，表2)。

表2 两组血清HBV DNA及ALT和AST水平比较

2.3 两组血清细胞因子水平比较 在治疗观察结束时，替诺福韦治疗组血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平均显著高于恩替卡韦治疗组，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组血清细胞因子水平比较

3 讨论

CHB是由HBV感染引起，HBV是嗜肝性双链线状DNA病毒。人体感染HBV后，肝脏组织会遭到损害，发生肝脏炎性病变，进而出现肝细胞肿胀变性、坏死。HBV持续感染并复制可导致肝内坏死区胶原过度沉积，进一步发展成为肝纤维化，最终可能进展为肝硬化和肝癌，加重病情[7]。据流行病学调查[8-10]结果显示，全球约有2.4亿CHB患者，而我国肝炎患者中约有80%为病毒性肝炎，其中CHB占病毒性肝炎的58%左右，且有15%～40%CHB患者的病情可进一步发展，严重影响患者的身体健康和生活质量。因此，选择一种积极有效的抗病毒药物治疗CHB患者，有着非常重要的临床意义[11]。研究[12]发现，恩替卡韦磷酸化产生的三磷酸盐在HBV复制的起始和逆转录过程中发挥着重要的作用，恩替卡韦能够有效地抑制HBV复制，达到抗病毒的目的。替诺福韦酯口服经吸收后，可经磷酸化作用产生替诺福韦二磷酸盐，替诺福韦二磷酸盐可竞争性地与5′-脱氧腺苷三磷酸结合，从而可有效阻止DNA链的延长，最终发挥抗病毒作用[13]。两者均具有抗病毒效应，本研究通过对比替诺福韦酯和与恩替卡韦治疗CHB患者的疗效，进一步探讨了两药的治疗效果。

HBV DNA和HBeAg均为HBV复制的标志，可直接反映HBV复制和增殖情况，而ALT复常可反映患者肝功能的恢复情况[14, 15]。临床研究[16, 17]发现，CHB患者血清HBV DNA水平异常升高。本研究结果显示，在治疗观察结束时，替诺福韦治疗组血清HBV DNA水平与恩替卡韦治疗组无显著差异，两组血清HBeAg转阴率和ALT复常率比较差异也无统计学意义，提示恩替卡韦和替诺福韦酯治疗CHB患者能够明显降低血清HBV DNA水平，提高HBV DNA转阴率，从而能够明显提高抗病毒疗效，促进肝功能的恢复。一般认为，替诺福韦酯作为一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合，有效抑制病毒聚合酶，通过插入DNA终止链，有效阻止DNA链延长，从而可达到抗病毒的治疗目的，明显降低了血清HBV DNA水平，提高HBV DNA转阴率。研究发现，给予慢性乙型肝炎患者替诺福韦酯治疗，可明显提高血清HBV DNA转阴率，提高抗病毒疗效[18]，与本研究结果相符。

国内外多项研究[19-21]发现，β2-MG和Cys-C是监测CHB患者早期肾功能损伤的敏感指标，其中β2-MG是一种小分子蛋白，其主要经过肾脏代谢，可作为反映肾小球滤过功能及重吸收能力的敏感标志物。血清β2-MG水平升高可损伤肾小球滤过功能，导致病情进一步发展。Cys-C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要存在于组织和体液中。当肾小球滤过功能受损时，血清Cys-C水平升高，可进一步加重病情，形成恶性循环。因此，Cys-C可作为反映肾小球滤过率的内源性血清标志物。FGF-23作为一种调磷因子，通过检测CHB患者血清FGF-23水平，可进一步评估患者体内磷平衡状况[22]。本研究结果显示，在治疗观察结束时，替诺福韦治疗组患者血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平均显著高于恩替卡韦治疗组，且差异具有统计学意义，提示应用替诺福韦酯治疗CHB患者，能够明显升高血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平。分析原因，我们认为替诺福韦酯可损伤肾小管线粒体，影响氧化磷酸化过程，导致近曲小管重吸和分泌功能下降，使与肾小球滤过率有关的β2-MG和Cys-C水平升高[23]。另外，替诺福韦酯可在近曲小管内聚集，抑制肾小管上皮细胞线粒体DNA合成，导致线粒体功能障碍[24, 25]，从而升高血清FGF-23水平。因此，监测CHB患者血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平的变化将有助于预防或减少低磷性骨病和肾功能不全的发生，有效指导替诺福韦酯治疗方案的调整。有药物安全性研究发现，在治疗期间，替诺福韦治疗组不良反应发生率显著高于恩替卡韦治疗组，提示替诺福韦治疗CHB患者需要检测肾功能。因替诺福韦酯具有高耐药屏障，患者不易产生耐药性，长期使用对患者可能会造成什么副作用，还需要长期随访观察。

综上所述，恩替卡韦和替诺福韦酯治疗CHB患者均获得短期效果，能明显提高血清HBV DNA转阴率，提高抗病毒疗效，同时促进肝功能的恢复。但监测血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平发现，替诺福韦治疗患者血清这些指标可能发生了某种变化，值得进一步观察。监测这些因子的变化可评估患者肾功能和磷平衡状况，值得临床医生认真积累资料，分析其对远期疗效的影响。但本研究仍存在一些不足之处，如本研究为单中心观察，可能影响数据结果的可靠性。因此，将来需要进行多中心大样本和长期的随访观察，以期发现血清指标的变化对长期疗效的影响。