肝性脑病的诊断和治疗

朱姝 王璐 张烨琼 彭亮 高志良

肝性脑病(HE)是慢性肝病和急性肝衰竭常见且严重的并发症。一直以来，HE被认为是一种代谢性疾病，在肝移植后可以逆转，这一认识正随着大量研究而改变。从病理生理学的角度来看，氨在HE的发病机制中仍发挥着中心作用。血脑屏障的通透性/功能、脑脊液成分、类淋巴回流、脑能量代谢、神经传递、细胞间通讯紊乱，均能导致神经功能障碍。本文就慢性肝病相关的HE分类和分级、机制以及治疗和预防等进行综述。

一、HE的分级、分类和诊断

HE广泛定义为由肝功能不全和(或)门静脉系统分流引起的脑功能障碍，表现为从亚临床改变到昏迷的广谱神经精神异常[1]。广泛应用的West-Haven标准根据临床表现将HE分为0～4级[2]。近年来，ISHEN提出的肝硬化神经认知功能变化谱(SONIC)标准将无明显认知功能异常表现的轻微型肝性脑病(MHE)和West-Haven标准0、1级HE统称为隐匿型HE(CHE)；出现明显神经精神异常的2～4级HE统称为显性HE(OHE)。需要注意的是，这些临床标准定义的HE分级不可重复，不适用于临床试验。目前应用于临床试验的分类方法有HE评分算法、临床HE分级量表、HE分级工具等[3 4]。

HE的诊断具有挑战性，主要依据急性肝功能衰竭、肝硬化和(或)广泛门体分流病史、神经精神异常的表现以及特殊辅助检查，并排除其他神经精神异常。OHE的诊断相对直接，在复杂的情况或没有明显诱因时，诊断可能变得困难。对于诊断不明确，特别是出现局部神经表现的患者，应进行脑的影像学检查。当症状轻微且诊断工具有限时，诊断性治疗可有助于确诊。CHE的诊断则需要患者陪护人员的仔细观察，MHE的诊断还需要数字连接试验、数字符号试验等神经心理学测试。

在HE的诊断中，正常浓度的血氨阴性预测值很高(0.81)，可用于诊断排除[5]。无论肝性脑病程度如何，80 μmol/L的血氨界值与高死亡风险相关[6]。这表明，氨不仅仅是一种神经毒素，而且可以作为肝硬化和急性肝功能失代偿患者预后的生物标志物。同时，氨的检测很不容易，需要仔细的样本处理、快速检测和可靠的分析设备来获得准确的结果。理想的血氨抽取条件如下：最好在患者空腹时抽取静脉血，放置于带有稳定剂的试管中，立即在冰上冷藏，送到实验室迅速(30～60 min内)分析。如果是采用动脉或毛细血管检测血氨，应获得并使用相应的参考值[7]。

对于肝硬化HE患者群体，血氨水平随HE分级的严重程度而升高[6]，但HE分级之间存在大量重叠，没有绝对数值来区分严重程度。所以在HE的诊断和分期中，血氨水平不应优先于临床检查。

二、发病机制及病理生理学

(一)全身性因素 氨中毒学说仍是HE的核心发病机制。有意思的是，在高级别的HE人群中，肝硬化患者与急性肝衰竭患者相比，血氨浓度更低[6]。这可能提示肝硬化引起的肝性脑病可能存在除氨以外的重要的病理生理机制。系统性氧化应激和炎症反应自身以及与高氨血症的相互作用促进HE发生、发展。近期的研究表明，低钠血症与HE风险之间存在线性关系[8]，未并发HE的肝硬化患者通过改善低钠血症可增强其对复杂信息的处理[9]。另外有研究发现，在胆管结扎诱导的肝性脑病大鼠脑内检测到胆汁酸，从而引起神经炎症[10]。

(二)神经病理生理学 血脑屏障的存在使得除了氨之外，发生在血液中的变化不一定发生在大脑中,反之亦然。神经系统本身的病理生理变化值得关注。脑内有缺陷的类淋巴系统(用于清除大脑中堆积的各种物质)可能参与HE的进展[11]。神经体液途径通过上调神经甾体浓度正向调节GABA-A受体复合物，增加GABA能张力也是潜在机制[12]。能量代谢相关的产物浓度变化在HE患者脑脊液样本中的显著差异表明神经细胞能量代谢受损存在[13]。啮齿动物HE模型还发现，神经退行性变是HE的可能机制[14]。

在肝性脑病中，神经元死亡在很大程度上被忽视，肝移植后神经系统并发症的出现、以及氨可通过诱导星形细胞衰老导致神经元死亡被证实，神经元死亡、永久性脑损伤也许应纳入HE的发病机制[15-16]。这将从根本上改变我们对HE是一种可逆的综合征的认识。神经元死亡机制尚未明确，将成为今后研究的重要方向。而现代迅速发展的多功能核磁共振检查手段也为肝性脑病的神经病理生理研究提供了更加先进的方法。

(三)肝肠轴和微生物组的作用 随着测序技术的快速发展，对肝脏-肠道甚至远离肝肠轴位置的微生物的进一步了解为HE提供了新的机制思考方向。肠道环境对HE患者的大脑功能有重大影响，药物能改变肠道环境，进而改变大脑功能。肠道微生物无论在种类组成还是功能方面都与HE相关[17]。例如，变形杆菌门(肠杆菌科，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等)因为产生各种破坏性的内毒素，是潜在的“有害菌”。某些革兰阳性梭菌(毛螺菌科、疣微菌科)家族因为产生短链脂肪酸并具有胆汁酸转换的能力被认为是定植且潜在有益的[18]。肝硬化的病因改变了患病和发炎的肝脏产生胆汁酸的能力，清除来自肠道的细菌抗原的能力也受到损害，导致潜在致病变形菌的增加。由受损肠道环境产生的毒素，如氨和炎性细胞因子进入循环，使肝性脑病加重或爆发[19]。肝硬化的细菌类群在粪便、大小肠黏膜、腹水和肝脏本身的组成受损(更多的潜在致病菌和更少的定植菌)[20-23]。然而，类似的微生物变化也发生在远离肠道-肝脏的地方，如唾液和血清，这可能归咎于潜在的免疫抑制状态[24-25]。细菌谱可以预测肝硬化患者的住院、死亡和器官衰竭，并可能具有临床相关性[22]。最近的证据表明，真菌失衡也可能在肝硬化进展中发挥作用[26]。因此，调节肝性脑病中微生物群的组成和功能可能影响临床病程、脑功能，甚至依此制定有效的治疗干预。

(四)营养不良和肌肉减少 营养不良是慢性肝病的常见症状，肌肉减少症在肝硬化患者中几乎是普遍的。肌肉中的谷氨酰胺合成酶在肝脏疾病期间行使氨解毒的重要代偿功能，伴随肌肉减少症的肝硬化患者有更高的氨水平和更高的肝性脑病风险[27]。

三、HE对肝移植术后神经系统预后的影响

过去，HE被定义为一种代谢性疾病，能在肝移植后被完全解决。然而，肝移植后持续的神经系统并发症仍然影响着可能高达47%的肝移植患者[28]。研究记录了有HE病史的患者在肝移植术后出现神经恢复受损，提示反复发作的HE导致永久性细胞损伤[29]。不可逆的脑损伤可能无法通过肝移植来解决。在肝移植受者中观察到的神经系统并发症是肝移植前的残留症状还是新近发生的围手术期症状(肝移植影响)，或与共病有关，目前难以准确定义。

四、HE的治疗和预防

慢性肝病患者OHE发作的一般治疗包括生命体征的监护及维持、去除诱因和营养支持。需要强调的是，营养支持应避免限制蛋白质的摄入。应达到基于指南的目标卡路里摄取量，充足的蛋白质摄入量，减少空腹时间，注意给予夜间和清晨含蛋白质和碳水化合物的食物加餐等。

大多数HE的治疗方案都是针对氨，即减少氨的产生和重吸收。当前HE 的治疗主要为不可吸收双糖(乳果糖和乳糖醇)和口服吸收极少的抗生素(利福昔明)、支链氨基酸、益生菌和L-鸟氨酸-L-天冬氨酸。白蛋白和白蛋白体外透析(ECAD)治疗发挥了白蛋白对抗炎症和清除毒素的能力；除ECAD外，血液滤过降低血氨也非常有效。

处于临床阶段的新兴疗法包括苯乙酸鸟氨酸酯、苯丁酸甘油酯和粪便微生物移植[30-31]。处于临床前阶段的新兴疗法包括脂质体支持的腹膜透析(LSPD)、工程细菌、活性炭微球、γ-氨基丁酸A型受体调节类固醇拮抗剂(GAMSA)和谷氨酰胺合成酶替代疗法[32-35]。

近年来，得益于医学生物科学技术的进步，我们对HE病理生理学的理解有了相当大的提高。在此基础上，更多靶向治疗方案将会被提出。随着生活质量要求的提高，HE患者的家庭管理和监测手段亟待开发。