补肾中药通过Runx2基因调控骨代谢相关研究进展

2021-03-15徐玉德徐玉娥周明旺安国尧陈威付志斌

中国中医药信息杂志 2021年2期

徐玉德，徐玉娥，周明旺，安国尧，陈威，付志斌

徐玉德，徐玉娥，周明旺，安国尧，陈威，付志斌

甘肃省中医院，甘肃兰州 730050

随着分子生物学的高速发展，对骨代谢相关信号通路及基因的研究不断深入，发现Runx2基因在骨代谢中发挥着重要的作用。本文就补肾中药影响Runx2基因调控骨质疏松症相关研究进行综述，旨在为骨质疏松症的发病机制研究及靶向治疗提供一定参考，从而更好地发挥中医药在骨质疏松症治疗中的独特优势。

补肾中药；Runx2基因；骨质疏松症；综述

骨质疏松症是由多种原因导致以骨内钙盐与骨基质比例失衡引起骨脆性增加为特点的代谢性骨病。骨质疏松症属慢性、增龄性疾患，其发病率与年龄增长呈显著相关。随着我国老龄化进程的加快，骨质疏松症发病率呈逐年上升趋势。统计显示，我国40岁以上人群骨质疏松症发病率已达24.62%，骨质疏松症患者已有1.4亿[1]。骨质疏松症后期引发脊柱、四肢及骨盆等部位的病理性骨折是致残、致死的主要原因，严重影响老年群体身心健康和生活质量。

目前骨质疏松症相关研究较多，但其发病机制尚未完全明了，大多认为与年龄、遗传、生活方式及用药关系密切[2]。近年来，随着对信号通路及基因的深入研究，发现Runx2基因是成骨细胞分化的重要转录因子，对骨间质细胞向成骨细胞分化起重要作用。随着对Runx2基因在骨质疏松症发病过程中的研究，针对该基因的相关药物研究亦大量开展。本文以Runx2基因在骨质疏松症发病中的机制为基础，对补肾中药经Runx2基因靶向治疗骨质疏松症的相关研究进行综述。

1 Runx2基因与骨质疏松症

Runx2是成骨分化特异性转录因子的一种，可调控许多基因的转录，同时Runx2的表达也是间质细胞向成骨细胞分化的重要因素，早期成骨细胞的分化主要受Runx2基因的表达调控，当成骨细胞Runx2基因缺失时，其分化将会被抑制，骨膜成骨和软骨内成骨将不能发生[3-4]。由此可见Runx2对成骨起重要作用，并与骨质疏松症的形成密切相关。解光越等[5]研究发现，骨质疏松性骨折患者与非骨质疏松骨折患者相比，其局部组织Runx2的表达水平较低，且骨折愈合时间较长。此外，有研究发现，Runx2基因在与骨代谢密切相关的TGF-β/BMP信号通路、Wnt信号通路及Notch信号通路中发挥重要作用[6]。提示Runx2基因在骨质疏松的发生中占有重要地位。

2 补肾中药治疗骨质疏松症与Runx2基因相关性研究

中医药治疗骨质疏松症历史悠久，且具有独特的优势及确切的临床疗效。骨质疏松症可归属于中医学“骨痿”“骨痹”范畴。中医认为“肾主骨生髓”，骨骼依赖于肾精充养，故具有补肾填精功效的中药在防治骨质疏松方面发挥着重要作用。近年来随着对骨质疏松症发病机制相关研究的深入，发现多数中药通过调控Runx2基因进而达到抗骨质疏松症的作用，其中补肾中药作用尤为突出。因此，Runx2基因可能成为补肾中药治疗骨质疏松症的重要靶点。

2.1 单味药

近年来研究发现，补肾单味中药或其有效成分可有效促进成骨细胞分化及抑制破骨细胞活性，起到延缓或防治骨质疏松症的作用。

2.1.1 淫羊藿

淫羊藿味辛甘，性温，归肝、肾经，祛风湿、强筋骨。《本草纲目》记述其有“益精气，坚筋骨，补腰膝”等功效。现代研究发现，淫羊藿有效成分淫羊藿苷可有效诱导犬骨髓间充质干细胞（BMSCs）的分化与成骨，增加钙盐沉积，从而防治骨质疏松症[7]。傅淑平等[8]研究发现，淫羊藿苷可通过有效增加Runx2基因的表达，促进BMSCs向成骨细胞分化，同时可通过增加细胞中碱性磷酸酶的分泌，促进细胞矿化的进程，从而促进成骨细胞的增殖。李玲慧等[9]研究发现，淫羊藿组分淫羊藿苷虽对大鼠成骨细胞增殖无显著影响，但能显著增加成骨细胞的转化、促进Runx2蛋白的表达，增加骨形成，从而防治骨质疏松症。

2.1.2 补骨脂

补骨脂性温，味辛苦，归脾、肾经，有温补肾阳、纳气平喘、温脾止泻之功。《本草经疏》记载“补骨脂，补火以生土，肾中真阳之气得补而上升”。《太平惠民和剂局方》记述：“补骨脂丸主肾虚阳痿。”现代研究发现，补骨脂具有治疗骨质疏松症的作用。有研究发现，补骨脂有效组分在影响骨代谢相关信号通路的同时，可促进成骨相关因子的表达，促使成骨分化，从而抑制骨质疏松症的发生[10]。补骨脂还可通过Runx2基因影响骨质代谢。张洪跃等[11]体外研究发现，补骨脂素可通过调节Runx2基因的表达，增强BMSCs的成骨分化。明磊国等[12]研究发现，在异补骨脂素的刺激下，成骨因子Runx2 mRNA表达量均高于对照组，且Runx2基因表达量受补骨脂影响较大。提示补肾中药补骨脂可影响Runx2基因调控骨质疏松的发生。

2.1.3 鹿茸

鹿茸味甘，性温，补肾阳、益精血、强筋骨。《本草纲目》记述“鹿茸可补肾阳壮筋骨……补髓健骨”。《名医别录》记载“疗虚劳洒洒如疟，羸瘦……腰脊痛”。现代研究发现，鹿茸能促进成骨细胞分化，有效对抗骨质疏松的发生[13]。同时鹿茸可通过Runx2基因影响骨质代谢，防治骨质疏松。王艳双等[14]实验研究发现，鹿茸Ⅰ型胶原可显著增强大鼠成骨细胞ROS1728的功能，并通过调控Runx2基因的表达，促进ROS1728细胞的成熟与分化。张洪长等[15]研究发现，鹿茸多肽可上调人BMSCs中Runx2基因的表达，促进人BMSCs的增殖与分化。提示鹿茸可通过调控Runx2基因影响骨质疏松的进程。

2.1.4 杜仲

杜仲乃补肝肾、强筋骨之要药，《神农本草经》记述“杜仲，主腰脊痛……益精气，坚筋骨”。现代药理研究表明，杜仲可通过调节骨代谢相关因子及雌激素水平对成骨细胞、破骨细胞的增殖、分化进行调节，从而防治骨质疏松[16]。同时，杜仲可通过Runx2基因调控成骨相关细胞的代谢，从而防治骨质疏松。张贤等[17]研究显示，杜仲水提物可诱导大鼠BMSCs增殖分化，干预15 d后Runx2基因呈现高表达。杜川[18]研究发现，一定浓度杜仲黄酮类单体可有效上调Runx2基因的表达，促进大鼠BMSCs的成骨分化。提示杜仲可影响Runx2基因，调控骨质疏松的发生。

2.1.5 骨碎补

唐代《本草拾遗》最早记载了骨碎补，其性温、味苦，归肝、肾经，具有补肾强骨功效，用于治疗筋骨折伤等症。《本草纲目》记载“治肾虚久泄”。现代药理研究显示，骨碎补含药血清可提高乳鼠颅骨成骨细胞增殖率、骨钙素分泌及钙盐沉积量，有效增加成骨细胞的分化，起到防治骨质疏松症的作用[19]。同时骨碎补可提高Runx2基因的表达量，从而促进间质细胞向成骨细胞分化。薛海鹏等[20]对大鼠灌胃骨碎补水煎液3个月，检测Runx2和Osterix基因的表达，发现与骨碎补剂量成正比，促进BMSCs的增殖。尹文哲等[21]研究发现，中等剂量骨碎补可提升微重力情况下成骨细胞中Runx2的基因表达，促进成骨细胞的增殖、分化。提示骨碎补可有效影响Runx2的基因表达，促进成骨细胞的增殖。

2.2 复方

近年来随着对骨质疏松症相关研究的深入，发现许多中药复方可有效治疗骨质疏松症，其具有多靶点、安全性良好等优点，值得进一步研究挖掘。补肾中药复方在骨质疏松症防治中的研究较多，其中补肾中药复方在Runx2基因调控骨质疏松中的作用已成为重要研究点。研究显示，补肾中药可上调骨髓基质干细胞Runx2基因的表达，显著增加大鼠骨量[22]。郭海等[23]将仙灵骨葆胶囊与福美加比较发现，二者均能显著增加去势大鼠股骨组织Runx2基因表达，仙灵骨葆胶囊更显著。刘立萍等[24-25]研究表明，左归丸含药血清可上调MC3T3-E1成骨前体细胞Runx2的mRNA表达，成骨细胞活力、磷酸化p38蛋白表达显著升高。张玉卓等[26]研究发现，右归丸可有效促进BMSCs成骨相关基因的表达，并且药物血清干预7 d时，左归丸组Runx2基因的表达高于右归丸组。陶乐维等[27]研究发现，六味地黄丸药物血清可促进MC3T3-E1细胞增殖，同时可促进Runx2基因的表达。程英雄等[28]研究表明，补肾活血汤可提高BMSCs中Runx2基因的表达，从而促进成骨分化的进程。张麟等[29]研究发现，补肾化痰方可提高骨质疏松症模型大鼠骨密度，上调Runx2基因的表达，从而达到防治骨质疏松症的目的。笪巍伟等[30]研究发现，健脾补肾方干预胫骨骨折模型小鼠，成骨细胞胞质Runx2基因表达明显上调，从而调控成骨细胞的活性，促进骨折愈合。提示补肾中药复方可影响Runx2基因的表达，从而防治骨质疏松。

3 小结

目前，西医对骨质疏松症的治疗药物以雌激素和二磷酸盐类等为主，虽有确切疗效但也出现肝、肾及骨骼的不良反应，如二磷酸盐治疗可出现颌骨骨坏死[31]，雌激素疗法会增加乳腺癌和子宫内膜癌的发病率[32]。随着中医药治疗骨质疏松症相关研究的深入，发现中医药治疗骨质疏松症具有疗效确切且不良反应较小的优点。补肾中药通过调控Runx2基因防治骨质疏松症的研究虽已取得一定进展，但其他中药通过此基因影响骨质疏松症的相关研究迄今仍较少。单味补肾中药及复方研究主要集中在细胞及动物实验，缺乏相关临床研究，且复方存在成分复杂、难以确定其主要作用成分等研究难点。随着药理学和生物信息技术的发展，由此产生的网络药理学对研究药物与疾病作用靶点起重要作用。因此，运用网络药理学对补肾中药作用于Runx2基因治疗骨质疏松症的过程进行研究，有利于发现作用于此基因的主要药物成分及其信号通路，提高药物治疗的靶向性。

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Research Progress in Regulation of Runx2 Gene Through Kidney-tonifying Herbs in Osteoporosis

XU Yude, XU Yu’e, ZHOU Mingwang, AN Guoyao, CHEN Wei, FU Zhibin

With the rapid development of molecular biology, studies on bone metabolism related signaling pathways and genes have been deepening, and Runx2 gene has been found to play an important role in bone metabolism. This article reviewed the research on the effects of kidney-tonifying herbs on Runx2 gene regulation of osteoporosis, in order to provide some references for the pathogenesis of osteoporosis and targeted therapy, and give full play to the unique advantages of TCM in the treatment of osteoporosis.

kidney-tonifying herbs; Runx2 gene; osteoporosis; review

R2-05；R259.89

1005-5304(2021)02-0141-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202004556