FeNO联合肺功能检测在慢性咳嗽病人小气道病变及病因诊断中的价值

潘倩倩，蔡仁萍，潘迪飞，时海洋，张俊英

随着社会经济的发展、空气污染加重等原因，慢性咳嗽的发病率越来越高。提高全社会对慢性咳嗽的认识及重视程度，对慢性咳嗽病人开展及时有效的诊疗尤为重要[1]。慢性咳嗽的病因诊断是治疗的关键，病因不同，治疗方案亦不同。慢性咳嗽病人中多数存在小气道病变，既往研究[2]表明小气道病变与气道高反应相关，因此慢性咳嗽病人的小气道病变的早期诊断尤为重要。然而合并小气道病变的病人临床症状隐匿，诊断较困难，本文通过呼出气一氧化氮(FeNO)及肺功能的联合检测提高了慢性咳嗽病人的咳嗽变异性哮喘(CVA)、嗜酸性粒细胞支气管炎(EB)及小气道病变的检出率，为慢性咳嗽病人的治疗提供了依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年4月至2017年5月我科门诊就诊及住院的慢性咳嗽病人资料166例。纳入标准：(1)符合慢性咳嗽的诊断标准[3]。(2)所有病人均进行肺功能检测、FeNO检测、痰诱导嗜酸性粒细胞计数、血清IgE水平等检测。(3)性别不限，年龄≥18岁。(4)获得病人的知情同意，并签定知情同意书。排除标准：(1)胸部X线检查异常者；(2)<18岁的病人；(3)妊娠、哺乳期病人；(4)近1个月使用过糖皮质激素；(5)血细胞分析异常者；(6)吸烟病人；(7)近2周有呼吸道感染的病人；(8)患有肺部的其他疾病、肺癌、肺结核等；(9)排除药物引起的慢性咳嗽。

1.2 方法 (1)肺功能检测方法：采用德国格莱特肺功能仪。检测用力肺活量(FVC)、最大呼气中期流量(MMEF)、最大呼气流量(PEF)等指标，并进行支气管激发试验。(2)FeNO检测：FeNO测定仪(Nioxmino，Ae咖cine ABSolIla，瑞典)呼气流速为50 mL/s，主要检测指标为FENO(ppb)。示范并教会病人先用力排空肺内气体，然后用嘴将NIOx滤器紧紧包住，深吸气后以平稳气流呼气，控制呼出时间10 s，随后读取检测数值。(3)诱导痰细胞分类计数：通过诱导痰收集及处理，收集上清液，置于-80 ℃低温冰箱中待用。(4)IgE测定：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法。以标准品的浓度为横坐标，吸光度值为纵坐标，绘出标准曲线。根据样品平均吸收值在标准曲线上找出相应的IgE水平。

1.3 分组 (1)166例病人根据肺功能检测结果分为2组：A组存在小气道病变，B组未存在小气道病变。观察指标：对比2组病人的一般情况、肺功能及FeNO差异；分析小气道功能异常组FeNO与小气道功能指标、痰诱导嗜酸性粒细胞(EOS)、IgE等水平的相关性；利用受试者工作特征(ROC)曲线分析FeNO水平对慢性咳嗽病人小气道功能异常的预测价值。(2)166例病人根据常见病因进行分组，分为CVA组、EB组、其他组(包括其他病因及未明确病人)，比较各组病人基础肺功能指标及FeNO等相关指标的差异，分析FeNO在慢性咳嗽病因诊断中的价值。

1.4 统计学方法 采用χ2检验、t检验、Person相关分析、方差分析和q检验，利用ROC曲线分析确定FeNO对疾病的识别能力及选择最佳的诊断界限值。

2 结果

2.1 小气道病变病人与无小气道病变病人一般情况比较 2组病人在年龄、性别、FEV1、FEV1/FVC%水平上差异无统计学意义(P>0.05)。A组PEF、PEF25%～75%、PEF25%、PEF50%水平均低于B组，差异均有统计学意义(P<0.01)。A组FeNO、EOS水平明显高于B组，差异有统计学意义(P<0.01)。A组IgE水平明显高于B组，差异有统计学意义(P<0.01)(见表1)。

表1 2组病人一般情况比较

2.2 A组病人FeNO水平与相关指标的相关性 A组病人FeNO水平与EOS、IgE水平均呈正相关性(r分别为0.918、0.927，P<0.05)；A组病人FeNO与小气道功能指标PEF25%～75%呈负相关性(r=-0.917，P<0.05)。

2.3 FeNO对小气道疾病的诊断价值 用FeNO对小气道疾病进行ROC曲线分析，评估FeNO对小气道疾病的预测价值。ROC曲线分析结果显示，曲线下面积(AUC)为0.776，95%CI为0.720～0.832；FeNO预测小气道病变的最佳阈值为29.0 ppb，相对应的敏感度为60.7%，特异度为82.5%(见图1)。

2.4 不同病因病人肺功能指标、FeNO、IgE、EOS的比较 CVA病人的FEV1、FEV1/FVC与其他2组病人(EB组、其他组)差异无统计学意义(P>0.05)，PEF、FEF25%～75%、FEF50%、FEF75%指标明显低于其他2组病人(EB组、其他组)(P<0.01)，FeNO、IgE、EOS明显高于其他2组病人(EB组、其他组)(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 不同病因病人FeNO、痰诱导细胞、IgE、EOS、肺功能的比较

2.5 在慢性咳嗽中FeNO对诊断CVA的价值 用FeNO对诊断CVA的价值进行ROC曲线分析，评估FeNO对CVA的预测价值。ROC曲线分析结果显示，AUC为0.902，95%CI为0.864～0.935；FeNO预测CVA最佳阈值为40.1 ppb，相对应的敏感度为83.3%，特异度为86.7%,阳性预测值77%，阴性预测值86%，准确度81%(见图2)。

3 讨论

慢性咳嗽的发病率越来越高[4]。不同病因的慢性咳嗽，治疗方案不同。存在小气道病变的慢性咳嗽与气道高反应有关[5]，因此明确慢性咳嗽的病因，并早期判断是否合并小气道病变，有助于慢性咳嗽病人的治疗[6]。肺功能检测可以早期检出肺、气道病变，评估疾病的病情严重程度及预后。FeNO的测定近年来被广泛运用于呼吸道疾病的诊断中，特别是用于慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等疾病的诊断中[7]。目前将FeNO用于诊断慢性咳嗽病因及小气道病变的判断研究较少。因此，研究FeNO及肺功能的联合检测在慢性咳嗽病因及小气道病变诊断中的价值具有重要意义。

CVA是慢性咳嗽的首要病因，病人直到中、后期临床症状明显时才被发现，错失最佳治疗时间。通过FeNO联合肺功能检测预测小气道病变的发生，利于慢性咳嗽病人气道、肺功能的康复[8]。诱导痰嗜酸粒细胞增多是气道炎症的主要标志。慢性咳嗽小气道病变病人白细胞介素4、胸腺基质淋巴细胞生成素等因子促进IgE 的合成[9]。通过测定血清IgE水平可以正确评价小气道高反应的程度[10]。本研究发现，慢性咳嗽小气道病变病人FeNO水平与IgE及EOS水平呈正相关(r=0.918和r=0.927，P<0.05)。MEF25%～75%是小气道功能的主要指标，本研究发现FeNO与小气道功能指标MEF25%～75%呈负相关。刘琳等[11]在FeNO联合脉冲振荡肺功能评估哮喘病人的小气道功能研究中亦发现，FeNO与FEF25%～75%呈负相关(r=-0.856，P<0.01)。通过以上结果提示，FeNO水平可以用来预测慢性咳嗽小气道病变的发生。本文进一步研究发现，FeNO水平预测小气道病变的最佳阈值为29.0 ppb，相对应的敏感度为60.7%，特异度为82.5%。有研究[12]发现FeNO值>20.50 ppb为诊断气道高敏性的截点。本研究中FeNO预测小气道病变的最佳阈值为 29.0 ppb，低于美国FeNO的临床应用指南中的数据。可能与以下因素相关：(1)FeNO测定值与身高、体质量呈正相关，国人的体质量、身高明显低于美国人，因此FeNO测定基础值低于美国。(2)FeNO测定值与吸烟有关，吸烟者高于非吸烟者，但本研究纳入标准排除了吸烟的病人，因此可能影响本测定结果。(3)不同的 FENO测试仪可能造成系统性误差。因此应该开展大规模的前瞻性研究进一步验证该结论。

慢性咳嗽的病因依次为：CVA、上气道咳嗽综合征、EB、变应性咳嗽、药物引起的慢性咳嗽、原因不明的咳嗽等。在引起慢性咳嗽的病因中，CVA、EB都是嗜酸粒细胞气道炎症性疾病，且占所有病因的60%以上[13]。因此尽早将CVA、EB从慢性咳嗽病人中诊断出来，对治疗具有重要意义。本研究结果显示：CVA组病人的FeNO、IgE、EOS明显高于其他2组病人(EB组、其他组)(P<0.05～P<0.01)，提示CVA组病人气道反应性增高且嗜酸性炎症更明显。EB组与其它组IgE、EOS比较无统计学差异，这与王璐[14]研究结果不同，可能与本研究的纳入排除标准及样本量偏少有关。日本咳嗽指南[5]和国内部分文献[16]认为痰诱导EOS增多和最大呼气中FEF25%～75%这两种指标的联合不仅利于CVA病人的诊断，还可以作为其预后的评估[17]。目前很多医疗机构不具备痰诱导细胞学检测的条件，而且检测过程中诱导痰易失败[18]。而FeNO也是气道的炎症标志物，结合肺功能检测可以判断气道的高反应性，有助于在慢性咳嗽病人中检出CVA。而且FeNO是一种无创、简便的检测方法，便于推广。研究[19]发现无论是典型哮喘还是CVA病人FeNO值均增高，应用FeNO诊断哮喘界值为38.8 ppb，特异度91.3%，敏感度79.2%。本研究对FeNO在慢性咳嗽中诊断CVA的价值进行ROC曲线分析，评估FeNO对CVA的预测价值。ROC 曲线分析结果显示，AUC为0.902，95%CI为0.864～0.935；FeNO 预测CVA最佳阈值为40.1 ppb，相对应的敏感度为83.3%，特异度为86.7%。提示FeNO检测诊断CVA具有较好的特异性。

综上所述,FeNO联合肺功能的联检测在慢性咳嗽小气道病变诊断及病因诊断中均具有重要价值，有助于慢性咳嗽小气道病变及CVA的检出。FeNO预测小气道病变的最佳阈值为29.0 ppb，预测慢性咳嗽中CVA最佳阈值为40.1 ppb，对于高出FeNO阈值的病人应充分考虑小气道病变及CVA的诊断。