超声心动图诊断模型在鉴别心肌淀粉样变性与其他原因所致心肌肥厚中的应用

杨帆，黄竞舟，王智，范芳芳，龚艳君，洪涛

北京大学第一医院心内科，北京 100034；*通讯作者 龚艳君 gongyanjun111@163.com

淀粉样变性是指淀粉样蛋白在细胞外组织发生沉积，导致多种器官及组织变性。心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）是由于淀粉样蛋白沉积于心肌组织导致的继发性心肌病，常表现为进行性心室壁增厚和心脏收缩及舒张功能减退，病死率高，且易漏诊、误诊。CA是淀粉样变性患者预后不良的主要决定因素，如何与引起左心室肥厚的其他疾病进行鉴别是临床工作中亟待解决的问题[1-3]。心脏增强MRI是目前诊断CA的一线技术，但淀粉样变性常合并肾功能异常，限制了含钆对比剂的使用，而且大部分基层医院无法进行心脏MRI检查[4]。超声心动图是目前临床评价心肌肥厚最常用的影像学检查，如何充分使用这一检查方法获得的常规参数提高对CA患者的诊断效能有重要的临床意义。既往超声心动图相关的研究仅局限于具体某一参数的比较，并未将各个参数整合成一个整体参数进行比较分析。本研究拟采用LASSO回归分析整合多种超声常规参数建立超声诊断模型，探究其对CA与其他心肌肥厚疾病的鉴别诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续纳入2014年1月—2019年1月北京大学第一医院临床确诊为系统性淀粉样变性患者33例，剔除1例合并重度肾功能不全、1例合并左束支传导阻滞及11例心脏MRI检查无延迟强化者，共20例符合临床CA诊断。选取其中11例左心室壁增厚患者作为CA左心室增厚组。纳入同期临床确诊为高血压合并左心室肥厚或肥厚型心肌病患者58例，剔除16例梗阻性肥厚型心肌病、10例心尖肥厚型心肌病、2例心肌梗死、2例高度房室传导阻滞、1例急性心功能不全者，共27例纳入非CA左心室增厚组。另选取同期住院心脏增强MRI和超声心动检查无明显异常的22例作为对照组。所有研究对象均同期完成心脏增强MRI和超声心动图检查。本研究经北京大学第一临床医学院伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准 CA左心室增厚组纳入标准：心脏外其他部位组织活检（腹部脂肪垫、直肠、肾脏、骨髓、舌体、唇腺、皮肤等）证实有淀粉样物质沉积（刚果红染色阳性）；心脏MRI可见弥漫性心内膜下或透壁延迟强化，或局灶性、斑片状延迟强化；超声心动图示左心室壁平均厚度（室间隔厚度与左心室游离壁厚度均值）＞12 mm。

非CA左心室增厚组纳入标准：满足①或②中任意1项，①诊断为非梗阻性肥厚型心肌病：心脏彩色多普勒超声显示左心室任意节段室壁厚度≥15 mm、心脏MRI等检查排除其他引起左心室壁增厚的疾病，且无流出道梗阻表现；②高血压合并左心室肥厚：确诊高血压病，心脏MRI等排除其他导致左心室肥厚的原因，且满足以下任1项：心脏彩色多普勒超声检查测得左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）≥115 g/m2（男）、≥95 g/m2（女）；超声测得舒张末期室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）或左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）≥11 mm；心电图测得Sokolow-Lyon指数（SV1+RV5）＞4.0 mV（男）或3.5 mV（女）。

1.1.2 排除标准 合并瓣膜性心脏病、先天性心脏病、重度冠状动脉粥样硬化、心肌梗死病史、急性心功能不全、二至三度房室传导阻滞、左束支传导阻滞、重度肾功能不全[估算的肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）]。

1.2 收集临床信息 收集所有研究对象的性别、年龄、既往史、临床症状及体征、治疗情况、血肌酐、eGFR、B型利钠肽（BNP）、心肌钙蛋白I（cTnI）、心电图、超声心动图、心脏MRI结果。对于CA患者，根据血清及尿液免疫固定电泳、血清及尿液游离轻链测定、活检组织的免疫组化染色或质谱分析结果确定分型。11例CA患者中，1例行骨髓穿刺活检，2例行腹壁脂肪活检，8例行肾脏穿刺活检。11例活检组织均经免疫组化染色显示为AL型。

1.3 超声心动图检查 采用GE Vivid E9型彩色多普勒超声诊断仪，M3S型探头（频率2～4 MHz）。后处理分析使用GE EchoPAC超声工作站。

患者取左侧卧位，同步记录心电图，平静呼吸。由2位有经验的医师完成检查，并存储全套原始数据图像（包含心尖二腔、三腔、四腔长轴二维动态图像）。常规超声心动图参数测量按照美国超声协会超声心动图指南的标准及规范测量：胸骨旁左心室长轴切面测量左心室舒张末期内径（ left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心房前后径（left atrial diameter，LAD）、LVPWT、IVST；心尖四腔以Simpson双平面法测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）；采用脉冲多普勒测量二尖瓣口舒张早期峰值（E峰）、舒张晚期峰值（A峰），计算E/A；组织多普勒测量二尖瓣环室间隔侧舒张早期e′峰值速度，计算E/e′。根据公式（1）、（2）计算左心室质量（left ventricular mass，LVM）及左心室质量分数（left ventricular mass index，LVMI）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0、MedCalc 19.2和易侕软件，正态分布的计量资料用±s表示，3组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法。非正态分布的计量资料用M（Qn）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。两两比较采用Bonferroni法校正显著性水平。采用受试者工作特征（ROC）曲线设定参数的截断值，评价其诊断效能。采用易侕统计软件的R glmnet模块进行LASSO回归分析进行变量选择，使用交叉验证法选择λ建立积分模型，对患者进行积分。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 与对照组和非CA左心室增厚组比较，CA左心室增厚组患者性别、年龄、舒张压、eGFR差异均无统计学意义（P＞0.05）。CA左心室增厚组收缩压低于非CA左心室增厚组（P＜0.05）。与对照组及非CA左心室增厚组比较，CA左心室增厚组纽约心功能分级更差（P＜0.01），BNP、cTnI更高（P＜0.05），仅在CA左心室增厚组出现心电图肢体导联低电压（表1）。

表1 各组受检者一般临床资料比较

2.2 常规超声心动图参数比较 与对照组及非CA左心室增厚组比较，CA 左心室增厚组LVEDD 较小，LVEF 较低（P均＜0.05），E/e′较高（P均＜0.01）。CA 左心室增厚组和非CA 左心室增厚组LVMI 均高于对照组（P＜0.01），前者IVST 与LVPWT 均增厚（表2、图1）。在各个单一常规超声心动图参数中，E/e′区分CA 左心室增厚组及非CA 左心室增厚组的ROC 曲线下面积（AUC）最大，为0.823，截点值为13.85，敏感度为100%，特异度为58%（图2）。LVPWT区分CA 左心室增厚组及非CA 左心室增厚组的AUC为0.792，截点值为1.15，敏感度为100%，特异度为50%。LVEDD、LVEF区分CA 左心室增厚组及非CA 左心室增厚组的AUC 均＜0.5。

2.3 超声心动图常规参数的LASSO 回归分析 将超声心动图常规参数LVEDD、LVESD、LAD、LVEF、LVPWT、IVST、E/e′和E/A 纳入LASSO 回归。使用交叉验证法选择λ，通过筛选后建立超声心动图积分模型：Score1=-1.187×LVEDD-0.183×LAD-0.016×LVEF+3.652×LVPWT-2.094×IVST+0.325×E/e′ -1.289×E/A-3.960×E/A NA（NA 指数据缺失时模型自动判定的分类变量）。计算LASSO 积分，CA 左心室增厚组积分高于非CA 左心室增厚组和对照组[0.385（-0.321，2.200）比-2.537（-2.881，-1.926），-3.834（-4.615，-2.943），P均＜0.001]。LASSO 积分鉴别CA 左心室增厚组和非CA 左心室增厚组的ROC 曲线显示，该积分诊断CA 的AUC为1.000，95%CI1.000～1.000，最佳阈值为-0.702，特异度、敏感度均为100%（图2）。

表2 各组常规超声心动图参数比较

图1 超声心动图表现。CA 左心室增厚患者室间隔厚度及左心室后壁厚度明显增加，心肌组织回声增强且不均匀，左心室舒张功能显著下降（A）；非CA 左心室增厚患者室间隔厚度及左心室后壁厚度明显增加，心肌组织回声相对均匀，左心室舒张功能下降（B）；对照组室间隔厚度及左心室后壁厚度正常，心肌组织回声均匀，左心室舒张功能正常（C）

图2 不同指标区分CA 左心室肥厚与非CA 左心室肥厚的ROC 曲线

3 讨论

淀粉样变性是一种可累及心脏等多种器官的系统性疾病。准确诊断心脏受累是尽早采取适宜治疗方案和避免不可逆损害的关键。然而，如何鉴别CA 与表现为左心室肥厚的其他疾病目前仍是一项极具挑战性的工作。LASSO 算法是一种同时进行特征选择和正则化（数学）的回归分析方法，它通过在最小二乘基础上构造一个惩罚函数，得到一个较为精炼的模型，从而增强统计模型的预测准确性和可解释性，是一种新颖而有效的统计学算法。本研究利用LASSO 回归分析，将LVEDD 等常规超声心动图参数整合得出一个超声积分，通过ROC 曲线分析发现该积分用于鉴别CA 左心室增厚及非CA 左心室增厚的特异度及敏感度均为100%，区分能力优于任意一个单一的常规超声参数。目前相关研究均局限于分别比较单一超声参数或指标区分CA 左心室肥厚及非CA 左心室肥厚，且特异度较差，因此目前常规超声心动图更多地应用于CA 筛查。本研究利用LASSO 回归分析整合多个超声参数建立积分模型用于区分CA左心室肥厚及非CA左心室肥厚，既往鲜有相关报道[5-6]，并初步显示了良好的鉴别效果。该结果提示超声心动图应用于左心室肥厚病因的鉴别诊断时，结合多个参数综合判断有助于提高鉴别效力。

心内膜心肌活检是诊断CA 的“金标准”，心肌组织病理标本中如果发现有淀粉样物质，则可确诊为CA。然而，由于心内膜心肌活检技术难以普遍开展，同时伴随有相对较高的检查风险和并发症几率，限制了其在临床中的广泛应用[7]。在临床实际过程中进行心肌活检的患者比例极低，因此本研究采用增强心脏MRI检查中心肌存在延迟强化作为判断系统性淀粉样变性患者CA 的标准。既往研究证实，心脏MRI延迟强化与心肌活检高度相关，系统性回顾结果显示增强心脏MRI 诊断CA 的敏感度及特异度分别高达85%及92%，因此目前很多研究均以MRI 作为淀粉样变性患者心肌受累的替代标准[8-9]。近年来，超声心动图的应变用于鉴别CA 与其他左心室肥厚疾病的研究很多，结果发现CA 患者心肌应变减低，部分有心尖保留现象[10-11]，但是因为需要专用的测量软件，而且不是临床常规测量指标，尚无法在临床广泛开展，其临床应用价值有限。

由于心肌活检、心脏增强MRI 以及超声心肌应变检测在目前的临床实践中往往难以获得或存在其他限制，因此本研究重点关注简便易得的超声心动图常规参数。从单一的超声指标来看，CA 左心室肥厚大部分为对称性，左心室收缩功能轻度降低，但左心室舒张功能降低明显，尤其是E/e′明显高于其他原因引起的左心室肥厚。E/e′区分CA 左心室肥厚和其他原因引起的左心室肥厚的AUC 达0.823。Zhang 等[12]研究发现，CA组E/e′为18.5±3.8，肥厚型心肌病组为14.4±4.3，与本研究结果类似，提示在临床上对可疑患者要特别关注该指标，当发现左心室肥厚同时伴有E/e′显著升高时，需考虑是否为CA。单一的超声常规参数的鉴别效力有限，但将具有鉴别意义的常规参数整合为LASSO 积分后，大大提升了鉴别效力。本研究也提示CA 患者的心功能更差，更容易伴有BNP 升高、肌钙蛋白升高、肢体导联低电压，与既往研究一致[13-15]。

本课题建立的超声积分模型AUC为1.000，似乎表明超声用于鉴别CA 左心室肥厚与其他左心室肥厚疾病的敏感度及特异度均极佳，实际上，这个结果可能是选择性偏倚所致，仅适用于本课题内的人群。本研究存在一定的局限性：本研究为回顾性观察性研究，样本量较少。但本研究关注的CA 属于低发病率疾病，而且本研究中CA 通过心脏增强MRI 延迟强化阳性确诊，排除了未行心脏MRI 的患者，使得纳入研究的病例数有限。今后需要进一步扩大样本量，调整模型，并进行外部验证后才能应用于临床。但本研究仍然很有创新意义，提示超声多参数的整合是一种很有前景的鉴别方法。