糖皮质激素受体在银屑病发病机制中的作用

杨春梅，蒯仂，茹意，罗楹，邢梦，丁晓杰，叶晖，蒋建明，李欣，李斌

(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科，上海 200437； 2.上海市中医药研究院皮肤病研究所，上海 201203；3.上海长海医院 a.口腔科，b.神经内科，上海 200433)

银屑病亦称牛皮癣，是一种慢性免疫炎症性皮肤病，全球发病率为2%～3%[1]。目前全球约有1.25亿银屑病患者[2]。2017年，我国流行病学调查结果显示，银屑病发病率约为0.5%，且呈持续上升趋势[3]。研究发现，银屑病常伴发其他代谢性疾病，严重影响患者的身心健康[4]。根据患者的临床表现可将银屑病分为寻常型、脓疱型、关节型和红皮病型，其中寻常型银屑病最常见，约占银屑病患者总数的98%[5]。银屑病以丘疹和斑块上覆盖多层银白色鳞屑为主要表现，皮损波及范围可达全身各处，且主要累及皮肤、指甲和关节[6-7]。银屑病病程长、进展缓慢且易复发，严重影响患者的日常生活。其发病与神经、免疫、内分泌等系统功能失调有关[8]，但确切的发病机制目前尚不明确。糖皮质激素具有抗炎与免疫抑制等作用，但易出现激素减敏和抵抗现象，因此限制了其临床应用。糖皮质激素的抗炎作用需要其受体的参与。研究发现，银屑病患者糖皮质激素受体的表达及分布与正常人存在差异[9]，表明糖皮质激素受体在银屑病发病机制中发挥重要作用。现就糖皮质激素受体在银屑病发病机制中的作用予以综述。

1 糖皮质激素受体概述

糖皮质激素受体属于核受体家族成员，是一种配体激活转录因子，广泛分布于几乎所有细胞。人源性糖皮质激素受体基因位于第5号染色体长臂，包括9个外显子，在基因翻译表达过程中相关的修饰酶对外显子9的选择性剪切生成两种不同的信使RNA，最终生成糖皮质激素受体α和糖皮质激素受体β两种主要的受体蛋白[10]。生理状态下，糖皮质激素受体主要以糖皮质激素受体α形式存在。糖皮质激素受体α有777个氨基酸序列，而糖皮质激素受体β只有742个氨基酸序列，但两者的前727个氨基酸序列完全相同；糖皮质激素受体α分布广泛，通过与糖皮质激素结合活化靶基因而发挥抗炎作用，糖皮质激素受体β则分布较少，且不与糖皮质激素结合，因此不能活化糖皮质激素靶基因，只能竞争性抑制糖皮质激素受体α的活性[11-12]。

糖皮质激素及其受体在维持机体的生理功能，特别是机体免疫应答、细胞分化及内环境稳态方面均发挥重要作用。糖皮质激素受体可以在细胞质和细胞核之间穿梭，且以一种非活性的复合体形式存在于细胞质中，当其与糖皮质激素结合后，即可诱导热激蛋白等分子伴侣解离，形成激素受体复合物，从而促使糖皮质激素受体迅速转移至细胞核中，与相应的反应元件结合，并通过调节靶基因的活化、转录以及下游基因的表达，达到抗炎的目的[13]。有研究发现，银屑病患者体内存在糖皮质激素受体核质转运障碍，在正常人的角质细胞中、银屑病非皮损区以及邻近皮损区的角质细胞中，糖皮质激素受体均位于细胞核中，但在银屑病皮损区，其角质细胞的糖皮质激素受体则位于细胞质中[14]。

另外，糖皮质激素受体还可通过与DNA反应元件直接结合或与其他转录因子相互作用促进或抑制靶基因的转录。研究显示，10%～20%的人类基因受糖皮质激素受体的调控，从而诱导或抑制其转录[15-16]。有学者发现，糖皮质激素受体可通过非基因机制引起快速的细胞反应，而不发生基因表达的变化[17]。

2 糖皮质激素受体与炎症性疾病

既往研究显示，糖皮质激素受体在炎症性疾病中的差异表达对疾病的严重程度及临床疗效均具有重要的提示意义，且与糖皮质激素抵抗关系密切[18]。其中，糖皮质激素受体α具有多种功能，包括抗炎、抗增殖、免疫抑制等。一项研究对银屑病患者(未接受任何激素治疗)与健康对照者糖皮质激素受体α的表达情况进行比较发现，银屑病患者体内的糖皮质激素受体α主要表达于细胞质中，而健康对照者的糖皮质激素受体α则主要表达于细胞核中[19]。研究发现，与正常对照大鼠相比，自身免疫性甲状腺炎大鼠糖皮质激素受体α的蛋白表达显著减少[20]，表明糖皮质激素受体α水平降低可导致慢性甲状腺炎的炎症加剧。还有研究发现，慢性肝炎患者存在糖皮质激素抵抗，同时伴有糖皮质激素受体α信使RNA表达下调[21]。另有研究显示，微RNA与糖皮质激素受体信使RNA特异性结合可导致糖皮质激素受体表达减少，并产生激素抵抗[22]。此外，有学者应用糖皮质激素治疗难治性哮喘患者发现，激素减敏患者的糖皮质激素受体α信使RNA和蛋白质表达水平均降低，同时糖皮质激素受体α入核减少[23]。糖皮质激素(如地塞米松)作用于细胞后，可上调糖皮质激素受体α的表达，并促使其入核[24]。还有研究显示，阻塞性肺疾病患者支气管上皮细胞糖皮质激素受体α的表达和活性均下调，而罗氟司特可刺激阻塞性肺疾病患者支气管上皮细胞糖皮质激素受体α信使RNA的合成和糖皮质激素受体α的转录活性，表明罗氟司特可以糖皮质激素受体α依赖性方式增强地塞米松抑制促炎介质产生的能力[25]。

糖皮质激素受体β则与疾病的严重程度、激素抵抗、激素减敏相关。有研究发现，激素抵抗性哮喘患者气道细胞及外周血巨噬细胞中的糖皮质激素受体β水平均显著高于激素敏感哮喘患者和健康人，且气道T细胞的糖皮质激素受体β水平显著高于外周血T细胞[26]。另有研究表明，与正常小鼠相比，试剂诱导的慢性接触性皮炎小鼠糖皮质激素受体β信使RNA表达水平显著升高，而局部外用糖皮质激素可显著抑制糖皮质激素受体β信使RNA和蛋白的表达，表明糖皮质激素受体β不仅与激素抵抗密切相关，还与机体的炎症反应呈正相关[27]。

3 糖皮质激素受体与银屑病

银屑病患者体内糖皮质激素受体与糖皮质激素的表达量明显失衡，既往研究显示，银屑病患者外周血中的糖皮质激素水平升高，而与正常人皮损区和银屑病非皮损区相比，银屑病患者外周血中的糖皮质激素受体信使RNA水平显著降低[28]。在应激情况(感染、环境变化、精神紧张等因素刺激)下，糖皮质激素受体的表达下调，同时与糖皮质激素的亲和力也降低[29]，提示在银屑病患者体内存在糖皮质激素与糖皮质激素受体有效结合失衡。此外，银屑病及其他炎症性皮肤病患者皮损区肿瘤坏死因子-α水平升高，导致糖皮质激素受体β信使RNA及蛋白表达水平均升高，且随着肿瘤坏死因子-α水平的升高及作用时间的延长而呈依赖性升高[30]。

热激蛋白60和热激蛋白90以及由一些热激蛋白组成的热激蛋白复合体均是可与糖皮质激素受体结合的伴侣蛋白，当有激素与糖皮质激素受体结合时，伴侣蛋白与糖皮质激素受体脱离，形成糖皮质激素受体二聚体并转移至细胞核。研究显示，银屑病患者皮损处热激蛋白60和热激蛋白90的表达均显著上调[31]，且与糖皮质激素受体水平呈负相关[32]。由此推测，在应用糖皮质激素治疗银屑病过程中发生的复发反跳现象与糖皮质激素不同亚型受体表达水平相关。

3.1糖皮质激素受体与角质形成细胞 皮肤作为人体最大的器官，神经分布密集，对机体的生理及病理反应影响极大。其中，分布于皮肤最表层的角质形成细胞过度增殖是银屑病鳞屑形成的重要因素。角质形成细胞的生理功能受昼夜节律的影响较大，这在大多数皮肤疾病中均有体现[33]。角质形成细胞的生理病理反应对银屑病的发生发展非常重要，值得深入探究。目前普遍认为，银屑病的发生是由免疫介导，且以角质形成细胞过度增殖、血管增生为典型病理表现[34]。角质形成细胞是表皮的主要成分，不仅是人体机械保护屏障，同时也是参与机体免疫反应的关键细胞，可通过上调自噬达到减轻细胞损伤的目的[35]。有研究显示，银屑病等炎症性皮肤病的发生发展均与角质形成细胞的异常增殖、分化、凋亡密切相关[36]。

角质形成细胞在银屑病的整个过程中均发挥重要作用[37]。正常的角质形成细胞可以合成糖皮质激素，但银屑病患者的角质形成细胞无法有效合成糖皮质激素，这或许是银屑病发病机制之一[9]。研究发现，Notch信号通路在银屑病发病过程中发挥重要作用，其活化可加重角质形成细胞的增殖、分化，进而加重银屑病的炎症反应并影响表皮功能的正常发挥[38]。此外，Notch信号通路中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可通过破坏角质形成细胞对糖皮质激素受体的核质转运功能，诱导糖皮质激素受体从细胞核转移至细胞质[39]。既往研究显示，糖皮质激素对人体的表皮细胞影响广泛，局部长期外用糖皮质激素可抑制细胞DNA的合成和有丝分裂以及角质层细胞的增殖和分化，导致角质层颗粒形成减少，最终导致角质层变薄[40]，进而抑制表皮功能[41]。同时，糖皮质激素还可对抗有丝分裂，抑制成纤维细胞增殖和分化，使胶原蛋白合成减少，导致真皮变薄[42-43]。此外，角质形成细胞的增殖和分化也受VEGF等生长因子和细胞因子的调控，其中细胞因子网络在银屑病发病中发挥重要作用[44-45]。VEGF可诱导新生血管的生成和迁移，在银屑病皮损和局部血管异常形成过程中均发挥重要作用，银屑病患者体内VEGF异常高表达，可加重患者的炎症反应[46]。同时，VEGF还可诱导正常角质形成细胞的糖皮质激素受体发生核质转运障碍[14]。另有文献报道，应用拔罐或中药方剂治疗银屑病效果显著，且还可降低患者血清VEGF水平[47-48]。还有研究发现，运用地塞米松治疗银屑病可促进糖皮质激素受体入核[49-50]。由此推测，在糖皮质激素受体治疗后期出现的激素抵抗、减敏等可能与VEGF相关。

3.2糖皮质激素受体与免疫细胞 目前认为，银屑病患者皮损处角质形成细胞的一系列变化均是在免疫系统刺激下产生，尤其是T淋巴细胞[51]。T细胞活化是免疫反应的重要组成部分，目前已知银屑病患者体内辅助性T细胞1、辅助性T细胞17过度分化，而辅助性T细胞2分化不足；同时，γ干扰素、白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-12、IL-17、IL-22、肿瘤坏死因子-α等炎症因子高表达[52]。

银屑病炎症持续的原因之一可能为角质形成细胞在IL-17刺激下分泌更多的炎症因子，形成炎症正向反馈。有研究表明，IL-17可改变角质形成细胞的生物学特性，在IL-17刺激下角质形成细胞主动分泌趋化因子、细胞因子和抗菌肽等，导致免疫细胞的趋化和活化，从而维持和强化炎症效应[53-54]。此外，T细胞亚群与糖皮质激素受体之间的相互作用也与糖皮质激素的耐药性密切相关。有研究显示，糖皮质激素受体可抑制T细胞的活化以及T细胞表面相关活化分子的表达，而应用糖皮质激素受体拮抗剂则可阻断该抑制作用[55]。T细胞是内源性糖皮质激素的关键靶标，可通过糖皮质激素受体信号转导强化抗炎反应。研究表明，糖皮质激素受体是T细胞正常发挥功能所必需，缺乏糖皮质激素受体可导致免疫反应中T细胞功能无法正常发挥，进而导致抗炎作用减弱[56]。此外，T胞还可与T细胞受体相互作用，从而刺激活化的T细胞产生强大的适应性免疫反应[57]。

神经免疫在银屑病的发病过程中也发挥重要作用。临床研究显示，存在神经损伤的银屑病患者皮肤病变有自发改善趋势[58]。此外，抑郁、焦虑、失眠等心理精神问题也可加重银屑病患者的病情[59-60]。研究发现，糖皮质激素受体会对某些精神疾病(包括焦虑、抑郁)产生影响，其可通过调节小鼠大脑海马区的神经导致焦虑和抑郁[61]。还有研究表明，脑组织中的糖皮质激素受体在下丘脑-垂体-肾上腺轴刺激下可使部分小鼠产生行为障碍[62]；应用糖皮质激素受体拮抗剂可显著减轻精神病患者症状[63]。由此可知，糖皮质激素受体通过影响神经细胞在银屑病中发挥重要作用。

4 小 结

糖皮质激素治疗银屑病疗效较好，但长期应用易导致糖皮质激素抵抗及停药后的复发反跳现象，严重影响银屑病的治疗。而糖皮质激素受体的分布、表达以及功能的发挥受多方面影响：①银屑病患者体内存在糖皮质激素受体的核质转运障碍，且糖皮质激素受β低表达、糖皮质激素受体α高表达在银屑病的发生发展中均发挥重要作用；②银屑病患者角质形成细胞中的糖皮质激素受体存在核质转运障碍，而角质形成细胞对炎症反应有正反馈作用；③T细胞的糖皮质激素受体活化可促进机体的抗炎作用，大脑中的糖皮质激素受体对神经元起调节作用，而糖皮质激素受体抑制则可促进精神疾病的发生。随着研究的不断深入，神经免疫调节在银屑病发病机制中的作用也逐渐明确，未来，研究者可从神经免疫方面深入研究糖皮质激素受体与银屑病发病机制之间的关系。