缬沙坦不同使用时限对2型糖尿病肾病患者尿微量白蛋白排泄率和肾血流动力学的影响

李坤浪 陈 滨 钟伟章

广东省高州市人民医院药剂科，广东高州 525200

随着我国人民生活水平提高和人口老龄化，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的发病率也呈现逐年上升的趋势[1]。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）属于T2DM患者常见的临床并发症，临床表现为蛋白尿、高血压、水肿和肾小球硬化等症状，晚期出现终末期性肾功能衰竭，是导致糖尿病患者死亡的主要因素之一[2]。其中，缬沙坦是临床上常用的新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）[3]，选择性高、口服安全、方便、降低血压，同时还能够发挥一定的肾功能保护作用[4]。目前，常规剂量的缬沙坦在临床中，主要用于控制糖尿病肾病患者的肾功能损伤，但缬沙坦的使用方案尚存在争议。本研究选取高州市人民医院收治的2型糖尿病患者，探讨不同时限缬沙坦的治疗对T2DM肾病患者的临床价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月至2019年6月我院收治的100例T2DM患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各50例。对照组男28例，女22例，年龄25～70岁，平均（45.83±7.56）岁，病程5～10年，平均（6.93±1.42）年；观察组男26例，女24例，年龄28～79岁，平均（48.02±8.34）岁，病程5～10年，平均（7.02±1.64）年；两组患者在年龄、病程等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中关于T2DM的诊断标准：空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L；②24 h尿微量白蛋白排泄率＞30 mg/24 h；③病程≥5年；④均自愿签署知情同意书，经医院医学伦理委员会通过。排除标准：①合并心肺肝肾等医院医学重要器完功能不全者；②合并血液系统疾病、糖尿病并发酮症酸中毒、严重感染性疾病、恶性肿瘤者；③原发性肾小球疾病；④肾衰竭或慢性肾衰竭伴急性加重患者；⑤对研究药物过敏者；⑥妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 方法

两组患者均口服缬沙坦分散片（山东益健药业有限公司，H20090319），用法用量：80 mg/次，每日1次，早饭前服用。对照组连续服用12周，观察组连续服用24周。

1.3 观察指标

①采集患者治疗前后的晨尿进行尿微量白蛋白（microalbuminuria，m-ALB）含量测定，24 h内排出的全部尿液进行24 h m-ALB测定，计算尿微量白蛋白排泄量（urine albumer excretion rate，UAER）。②采集患者治疗前后的空腹静脉血3 ml，3000 r/min离心5 min后，取上清液对血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿素氮（urea nitrogen，BUN）进行检测。③于治疗前后行肾脏超声检查，记录肾全血流量（renal blood flow，RBF）、肾阻力指数（resistive index，RI）。随访时间包括用药开始至停药后两周，比较两组的不良反应总发生率。

1.4 统计学方法

本研究数据处理均采用SPSS 21.0统计学软件，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后UAER和m-ALB变化比较

两组患者治疗前的UAER和m-ALB比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组的UAER和m-ALB均较治疗前显著降低（P＜0.05），治疗后观察组的UAER和m-ALB均显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后UAER和m-ALB变化比较（±s）

表1 两组治疗前后UAER和m-ALB变化比较（±s）

组别 n UAER（μg/min）m-ALB（mg/L）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 50 212.30±21.44 156.80±24.13 14.039 ＜0.05 89.67±6.78 54.23±6.25 29.621 ＜0.05观察组 50 206.24±19.18 103.85±16.48 30.594 ＜0.05 91.27±8.69 45.87±7.41 33.194 ＜0.05 t值 1.630 14.036 1.129 6.677 P值 0.106 ＜0.05 0.261 ＜0.05

2.2 两组肾功能指标比较

两组患者治疗前的Scr和BUN比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组的Scr和BUN均较治疗前明显降低（P＜0.05），治疗后观察组的Scr和BUN均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组肾血流动力学指标比较

两组患者治疗前的RBF和RI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组的RBF较治疗前明显升高，RI较治疗前明显降低（P＜0.05），治疗后观察组的RBF显著高于对照组，RI显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较

观察药物不良反应发生情况，停药两周后结束随访。对照组发生低血压2例、头晕2例、呕吐/恶心1例；观察组出现低血压3例、头晕1例、头痛1例、呕吐/恶心2例。对照组不良反应总发生率为10.0%，观察组为14.0%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表2 两组治疗前后Scr和BUN变化比较（±s）

表2 两组治疗前后Scr和BUN变化比较（±s）

组别 n Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 50 447.49±77.14 335.60±64.13 8.441 ＜0.05 22.47±5.63 16.26±3.19 6.603 ＜0.05观察组 50 429.19±81.08 280.26±62.32 10.658 ＜0.05 21.88±6.36 11.55±2.13 11.185 ＜0.05 t值 1.266 4.793 0.538 9.515 P值 0.208 ＜0.05 0.591 ＜0.05

表3 两组治疗前后RBF和RI变化比较（±s）

表3 两组治疗前后RBF和RI变化比较（±s）

组别 n RBF（ml/min）RI治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 50 233.67±36.76 327.22±64.36 10.888 ＜0.05 0.82±0.10 0.65±0.09 9.884 ＜0.05观察组 50 231.68±38.06 381.50±60.81 16.042 ＜0.05 0.79±0.10 0.59±0.04 12.941 ＜0.05 t值 0.291 4.749 1.711 4.444 P值 0.772 0.000 0.090 0.000

表4 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

随着人们生活节奏不断加快、日常饮食结构发生改变，T2DM成为高发性疾病。研究表明，T2DM患者体内器官功能的逐步退化，导致DN的发生率也随之增加[6]。目前，有学者认为大量细胞因子的激活是引发糖尿病肾病的重要机制[7]，如血管内皮生长因子通过增强血管的通透性、促使血管内皮细胞的分裂增殖、促进系膜细胞合成胶原，引起肾小球毛细血管压力升高、肾小球的肥大及胞外基质扩张[8]。血管紧张素Ⅱ通过增强血管收缩、促进肾上腺皮质固酮释放，引起肾小球毛细血管压力升高、肾脏血管增生及动脉粥样硬化[9]。

缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能与血管紧张素ⅡAT1受体选择性的结合，从而阻断Ang Ⅱ介导的生物学作用。同时，缬沙坦对肾功能起双重保护作用，可降低患者的血压，改善肾的血流动力学，减少尿蛋白，有效保护患者的肾功能。房星星等[10]研究表明，缬沙坦在降压的同时可以保护DN患者的肾功能。但是，目前在临床上针对糖尿病肾病患者服用缬沙坦的治疗时限仍无明确定论。

本研究表明，服用缬沙坦治疗24周的观察组m-ALB、UAER、Scr、BUN、RBF和 RI值均较服用12周的对照组治疗效果更理想（P＜0.05）。在规定的药物剂量范围内，长期服用缬沙坦患者蛋白尿、血肌酐、尿素氮等指标的改善情况更加明显。使用大剂量的缬沙坦不仅可以阻止肾脏局部RAS活化引起的炎症和纤维化，而且还可以通过抑制肾小球膜细胞的增殖速度以及ECM的合成和分泌来改善肾小球的滤过，减少尿蛋白排出[11-12]。相对于常规治疗方案，对肾脏功能有更好的保护。本研究显示，DN患者在控制血糖的基础上，每天服用80 mg缬沙坦，持续治疗24周后肾血流动力学指标均能够得到明显改善，两组的不良反应总发生率比较差异无统计学意义，安全性较高。DN血流动力学变化是多种因素综合作用的结果，包括葡萄糖代谢受损、血管活性物质释放和血管自身反应性等原因[13]。糖尿病患者相对于健康人，肾血管对Ang Ⅱ的敏感性会进一步加强。缬沙坦拮抗血管紧张素ⅡAT1受体，使得肾小管对于钠离子的重吸收功能减弱，从而使肾脏负担减轻，保护肾脏。高剂量的缬沙坦可以明显改善患者的肾小球血流动力学指数，并降低肾小球压力[14]。长期使用缬沙坦可改善慢性肾小球肾炎的血液黏度和血凝能力，可有效降低肾脏动脉压力，增加肾脏血液循环并最终改善肾脏的血容量，改善血液动力学[15]。

综上所述，T2DM肾病患者持续使用缬沙坦治疗24周，可有效减少尿微量白蛋白排泄量，改善患者的肾功能和肾血流动力学指标，值得临床推广应用。