不同剂量的阿替普酶对高龄急性缺血性脑卒中患者的治疗效果

马艳，孙可乐

(周口市人民医院 神经内科，河南 周口 466001)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)主要表现为头痛、眩晕、半身不遂等症状，预后较差，是造成老年人死亡的重要原因。阿替普酶静脉溶栓是治疗AIS的重要方法，可快速溶解血栓，恢复脑血流灌注，减轻神经损伤。但年龄是AIS重要的不可干预性危险因素，对高龄AIS患者进行阿替普酶静脉溶栓治疗存在较高的症状性颅内出血风险。降低阿替普酶剂量是否会提高静脉溶栓的安全性有待探讨。本研究探讨不同剂量的阿替普酶对高龄AIS患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年3月至2019年2月周口市人民医院收治的84例高龄AIS患者作为研究对象。本研究经周口市人民医院医学伦理委员会批准。患者家属知晓研究内容并签署知情同意书。按照阿替普酶使用剂量将患者分为标准剂量组(42例)与小剂量组(42例)。标准剂量组：男23例，女19例；年龄70～92岁，平均(83.11±4.03)岁；发病至溶栓时间0.5～4.5 h，平均(2.51±0.76)h。小剂量组：男24例，女18例；年龄70～91岁，平均(81.92±3.97)岁；发病至溶栓时间0.6～4.5 h，平均(2.48±0.72)h。两组性别、年龄、发病至溶栓时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]中有关AIS的诊断标准；②检查示梗死灶范围<1/3单侧脑半球；③年龄≥70岁，发病至溶栓时间≤4.5 h。(2)排除标准：①脑出血；②出血倾向；③颅内肿瘤、动脉瘤等；④收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压>100 mmHg；⑤近期曾行椎管内或颅内手术；⑥2周内曾使用肝素；⑦存在静脉溶栓禁忌。

1.3 治疗方法

1.3.1标准剂量组 给予患者吸氧、控制血压、控制血脂等处理。给予患者阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注册证号S20160055)0.9 mg·kg-1静脉溶栓，总剂量≤90 mg，先静脉团注10%的阿替普酶，时间1 min，再静脉滴注剩余90%的阿替普酶+生理盐水250 mL，时间为60 min。溶栓后24 h复查颅脑CT，给予无颅内出血者阿司匹林(上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31022475)口服，每次100 mg，每日1次，治疗10 d后，下调剂量至每次100 mg，每日1次，长期服用；氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20056410]75 mg·d-1，服用1 a。

1.3.2小剂量组 基本干预措施同标准剂量组。给予阿替普酶0.6 mg·kg-1静脉溶栓，先静脉团注10%的阿替普酶，时间1 min，再静脉滴注剩余90%的阿替普酶+生理盐水250 mL，时间60 min。静脉溶栓后处理措施同标准剂量组。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效 疗效判定标准[2]：基本治愈，即美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分减少90%～100%；明显进步，即NIHSS评分减少46%～89%；进步，即NIHSS评分减少18%～45%；无变化，即NIHSS评分减少或升高<18%；恶化，即NIHSS评分升高>18%。总有效率为基本治愈率、明显进步率与进步率之和。

1.4.2神经功能 分别于治疗前和治疗1、7、14 d采用NIHSS、中国卒中量表(Chinese Stroke Scale，CSS)评估患者的神经功能缺损改善程度。NIHSS主要评估内容为共济运动、凝视、意识、面瘫、构音障碍、运动情况、感觉、视野、语言表达能力、忽视证及远端肢体功能11个条目，其中21～42分为重度，16～20分为中重度，5～15分为中度，2～4分为轻度，0～1分为正常或近乎正常。CSS评分0～15分为轻度，16～30分为中度，31～45分为重度。

1.4.3症状性颅内出血 溶栓后24～36 h头颅CT示出血，并伴神经功能症状加重，即为症状性颅内出血。

1.4.4不良反应 不良反应包括心绞痛、恶心呕吐、发热、胸闷等。

2 结果

2.1 临床疗效小剂量组治疗总有效率与标准剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n，%)

2.2 神经功能治疗前，两组CSS评分、NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1、7、14 d，两组CSS评分、NIHSS评分较治疗前下降(P<0.05)；治疗1、7、14 d，两组CSS评分、NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后神经功能比较分)

2.3 症状性颅内出血小剂量组症状性颅内出血发生率[7.14%(3/42)]较标准剂量组[23.81%(10/42)]低(χ2=4.459，P=0.035)。

2.4 不良反应标准剂量组出现1例心绞痛，3例恶心呕吐，2例发热，1例胸闷；小剂量组出现1例心绞痛，2例恶心呕吐，2例发热，1例胸闷。小剂量组不良反应发生率[14.29%(6/42)]与标准剂量组[16.67%(7/42)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.091，P=0.763)。

3 讨论

AIS即血管、血液等异常造成脑动脉堵塞，导致脑神经细胞低氧、缺血而出现损伤、凋亡，损害患者的神经功能[3]。缺血半暗带存在大量休眠或半休眠状态的神经元及神经胶质细胞，及时挽救休眠细胞有助于改善脑神经功能[4-5]。临床常使用阿替普酶静脉溶栓治疗AIS。阿替普酶是基因工程技术制备的糖蛋白，能与纤维蛋白结合，促使纤溶酶原向纤溶酶转变，促进血栓溶解。研究发现，高龄AIS患者静脉溶栓后出血转化率偏高[6]。采用小剂量与常规剂量阿替普酶均可有效治疗AIS，均能有效保护神经[7]。本研究结果显示，小剂量组治疗总有效率与标准剂量组比较无明显差异，说明减少阿替普酶剂量不会影响静脉溶栓的效果。原因可能在于我国阿替普酶静脉溶栓治疗AIS缺少大规模循证研究，参考欧美指南设置该药的剂量，但患者在种族、体质等多个方面与欧美国家人群存在差异，而小剂量即可满足我国AIS患者溶栓的需要。本研究结果显示，标准剂量组治疗1、7、14 d后CSS评分、NIHSS评分与小剂量组比较无明显差异。这提示标准剂量与小剂量阿替普酶均能减轻神经功能缺损程度。王英[8]研究得到，低剂量阿替普酶对AIS的溶栓效果与标准剂量相当，且使用低剂量阿替普酶时，症状性颅内出血发生率较低。本研究还显示，小剂量组症状性颅内出血发生率低于标准剂量组，两组不良反应发生率无明显差异。这表明减少阿替普酶剂量，能减少高龄AIS患者静脉溶栓症状性颅内出血的发生。

总之，采用小剂量或标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗高龄AIS患者的效果相当，对缓解神经功能缺损均具有一定成效，但小剂量阿替普酶静脉溶栓后症状性颅内出血较少，有利于提高溶栓安全性。