可溶性血管细胞黏附因子-1、血管内皮生长因子在多发性骨髓瘤患者中的表达及对预后的评估价值分析

张广迎，刘接班

咸阳市中心医院血液内科，陕西 咸阳 712000

多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的一种进行性恶性肿瘤疾病，是由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白而引起的广泛骨质破坏、反复感染、高钙血症、贫血、高黏滞综合征及肾功能不全等一系列临床表现的血液系统恶性疾病。多发性骨髓瘤因为初期发病缓慢，所以早期无明显症状，极容易造成误诊，等到发现时，病情已经很严重，若没有及时治疗可造成肿瘤细胞转移、侵犯脾脏或肝脏，威胁患者生命健康。目前，该病的发病机制尚未完全明确，临床治疗往往无针对性，是导致该病预后较差的重要原因。因此，探究与该病预后相关的影响因素，对指导临床治疗和改善患者预后意义重大。血管新生在多发性骨髓瘤发病过程中扮演着重要角色，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进血管新生的重要调节因子。相关研究表明，VEGF可促进肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成，并可以介导淋巴管形成促进肿瘤转移，在恶性造血系统疾病中的作用日益受到重视。另外，骨髓瘤细胞在向邻近正常组织浸润及远处转移过程与黏附分子表达有关。可溶性血管细胞黏附因子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）是重要的细胞黏附因子，能介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间相互接触和结合。相关研究表明，骨髓瘤细胞的恶性增殖会异常分泌sVCAM-1。而目前关于sVCAM-1、VEGF水平与多发性骨髓瘤患者预后的关系鲜少有文献报道。故本研究对多发性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平进行检测，并分析其对预后的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年3月至2020年3月于咸阳市中心医院接受治疗的多发性骨髓瘤患者的病历资料。纳入标准：①依据《血液病诊断及疗效标准》中的诊断标准，经骨髓涂片分析确诊为多发性骨髓瘤；②年龄＜70岁；③临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并心脑血管疾病；③合并肝、肾功能不全；④生命体征不稳定。根据纳入、排除标准，共纳入65例多发性骨髓瘤患者为研究组，另选取同期于咸阳市中心医院接受检查的55例骨髓正常患者为对照组。研究组中，男35例，女30例；年龄41～66岁，平均（53.96±6.14）岁；临床分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期26例，Ⅲ期24例。对照组中，男30例，女25例；年龄39～65岁，平均（52.56±6.35）岁。两组患者年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

分别采集两组患者入院次日清晨静脉血5 ml，以3500 r/min离心10 min，取上清液置于-20℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附法测定患者sVCAM-1、VEGF水平。sVCAM-1试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，VEGF试剂盒购自深圳子科生物科技有限公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。依据试剂盒标准，VEGF以150 ng/L，sVCAM-1以1.50µg/ml为阈值，划分高低表达组。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 血清sVCAM-1、VEGF水平的比较

研究组患者血清sVCAM-1、VEGF水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比较（±s）

2.2 不同分期多发性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比较

Ⅲ期多发性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期和Ⅱ期，Ⅱ期多发性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同分期多发-性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比较（±s）

2.3 不同sVCAM-1、VEGF表达水平多发性骨髓瘤患者生存情况比较

随访1年，血清sVCAM-1、VEGF高表达组患者的累积生存率分别为62.5%、60.1%，均低于sVCAM-1、VEGF低表达组的89.2%、88.6%，差异均有统计学意义（Log-rank χ=4.928、5.011，P＜0.05）。（图1、图2）

图1 血清sVCAM-1高表达（n=28）与sVCAM-1低表达（n=37）多发性骨髓瘤患者的生存曲线

图2 血清VEGF高表达（n=30）与VEGF（n=35）低表达多发性骨髓瘤患者的生存曲线

2.4 血清sVCAM-1、VEGF水平对多发性骨髓瘤患者预后的评估价值

ROC曲线显示，sVCAM-1、VEGF水平对多发性骨髓瘤患者预后的曲线下面积分别为0.824、0.873，检测灵敏度分别为79.3%、78.6%，特异度分别为68.4%、88.1%。（表3、图3）

图3 血清sVCAM-1、VEGF水平对多发性骨髓瘤患者预后评估价值的ROC曲线

表3 血清sVCAM-1、VEGF水平对多发性骨髓瘤患者预后的评估价值

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生会分泌单克隆免疫球蛋白，导致相关器官或组织严重损伤。多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%，多发于老年群体，通常随着年龄的增长发病率呈现逐渐上升的趋势。多发性骨髓瘤早期临床症状并不典型，通常表现为骨痛，部位主要集中于脊柱、骨盆和胸廓，负重活动时疼痛加重。由于症状缺乏特异性，易引起误诊和漏诊，导致患者错失最佳治疗时机。目前，临床对于多发性骨髓瘤的发生发展机制尚未完全阐明，因此亟待探索影响多发性骨髓瘤的影响因素，对于临床诊疗和患者预后方面具有重要的意义。既往研究表明，多发性骨髓瘤患者骨髓血管明显增加，血管新生在骨髓瘤、急性白血病等恶性血液疾病的病理过程中发挥着不可替代的作用。而血管新生受多种因素调控，其中VEGF可以与细胞表面的酪氨酸激酶受体结合，促进内皮细胞的增殖、迁移，是血管新生的强效调控因子。肿瘤细胞的生长、浸润和迁移离不开与周围细胞间相互作用。sVCAM-1是免疫球蛋白家族的成员之一，具有多种生物活性，在淋巴细胞抗原识别、免疫细胞之间相互作用以及细胞间信号转导等方面扮演着重要角色。相关资料显示，sVCAM-1在肿瘤细胞的浸润与生长方面起到了重要的作用，可介导白细胞参与组织病变过程，在病变组织血管新生处，sVCAM-1表达增强。

本研究分析多发性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平及其对预后的评估价值，结果显示，研究组患者血清sVCAM-1、VEGF水平均明显高于对照组，提示血清sVCAM-1、VEGF水平可能与多发性骨髓瘤发生有关。Ⅲ期多发性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期和Ⅱ期，Ⅱ期多发性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期，提示血清sVCAM-1、VEGF水平可能与多发性骨髓瘤的发展有关。生存曲线分析显示，血清sVCAM-1、VEGF高表达组患者累积生存率均低于sVCAM-1、VEGF低表达组，提示血清sVCAM-1、VEGF水平与多发性骨髓瘤预后生存密切相关。分析其原因，可能是VEGF可以促进肿瘤组织的血管生成，刺激肿瘤细胞的分化和增殖，从而促进肿瘤细胞转移、复发等，进而影响患者预后。sVCAM-1可能是通过介导细胞间相互作用，阻挠淋巴细胞、单核细胞等向肿瘤细胞黏附，进而削弱机体对病灶组织的免疫反应，导致预后不良。ROC曲线分析显示，sVCAM-1、VEGF水平对多发性骨髓瘤患者预后的ROC曲线下面积分别为0.824、0.873，检测灵敏度分别为79.3%、78.6%，特异度分别为68.4%、88.1%。表明血清sVCAM-1、VEGF水平与多发性骨髓瘤患者预后相关，对患者预后具有一定的评估价值。综上所述，血清sVCAM-1、VEGF水平与多发性骨髓瘤的发生发展密切相关，可初步反映患者疾病进展情况，对患者预后具有一定的评估价值。但本研究尚存在不足，例如纳入样本量偏少，随访时间过短，仍需要扩大样本量，延长随访时间进一步研究。