沙利度胺辅助治疗对转移性结肠癌患者血管生成、炎性反应和预后的影响

王伟伟，刘盼盼，梁冉

山东省立第三医院1全科医学科，2南村社区卫生服务中心，济南 250031

结肠癌是指位于结肠的恶性肿瘤，主要类型包括腺癌、黏液腺癌、未分化癌等，患者早期通常无明显症状，中晚期常表现为腹胀、消化不良、黏液便或黏液脓血便等。结肠癌进展至晚期易出现转移，是指肿瘤细胞通过血管、淋巴等途径转移至肝、肺、脑、骨等其他部位，严重威胁患者的生命健康。转移性结肠癌的治疗一般通过放化疗维持，但部分患者存在放疗抵抗，影响放疗疗效，因此，寻找合适的放疗辅助药物在临床上有重大意义。有研究结果表明，沙利度胺为谷氨酸衍生物，具有一定的抗肿瘤作用，且具有抗血管生成特性，能够提高机体免疫力，与放疗联合可能会发挥协同增效作用。本研究旨在探讨沙利度胺辅助治疗对转移性结肠癌患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年3月至2015年1月山东省立第三医院收治的转移性结肠癌患者。纳入标准：①符合《NCCN结肠癌临床诊疗指南解读》中关于转移性结肠癌的诊断标准；②临床资料完整。排除标准：①近期接受过放化疗治疗；②合并肝肾等重大器官功能障碍；③合并精神、认知功能障碍；④合并凝血功能障碍。依据纳入和排除标准，本研究共纳入112例转移性结肠癌患者，依据治疗方法的不同分为对照组和观察组，每组56例，对照组患者给予单纯放疗治疗，观察组患者给予沙利度胺辅助放疗治疗。对照组中男33例，女23例；年龄41～70岁，平均（52.63±5.15）岁；分化程度：高分化14例，中分化19例，低分化23例；临床分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期35例。观察组中男32例，女24例；年龄40～72岁，平均（52.58±5.27）岁；分化程度：高分化13例，中分化18例，低分化25例；临床分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期36例。两组患者性别、年龄和临床分期等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予单纯放疗治疗：在CT定位下给予三维适形放疗，分别对原发肿瘤、肿瘤外层进行5、10 mm厚层的连续扫描，上下各扫描10层；采用6MV X线进行照射，间隔1天，选择6个共面及非共面进行照射，持续治疗7次，总剂量40 Gy，共治疗14天。观察组患者在对照组的基础上予以沙利度胺口服治疗：放疗前7天，沙利度胺剂量每次100 mg，每天2次，若无严重不良反应，沙利度胺剂量增加至每次100 mg，每天4次。

1.3 观察指标和评价标准

①依据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，至少持续4周；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积较治疗前减小≥50%，至少持续4周；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积较治疗前减小＜50%或增加＜25%；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积较治疗前增加≥25%，或出现新的病灶。总缓解率（%）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②治疗前后，比较两组患者血管生成相关指标，包括血管内皮生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、微血管密度（microvascular density，MVD）。③治疗前后，比较两组患者炎性因子指标，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10。④比较两组患者治疗过程中的不良反应发生情况，包括头晕、恶心、嗜睡、呕吐。⑤两组患者出院后，采用电话的形式对两组患者进行为期5年的随访，以死亡或随访期满为随访终点。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的治疗总缓解率为60.71%（34/56），明显高于对照组患者的33.93%（19/56），差异有统计学意义（χ=8.059，P=0.005）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血管生成相关指标的比较

治疗前，两组患者血清VEGF、bFGF水平和MVD比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于本组治疗前，且观察组患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血管生成相关指标的比较

2.3 炎性因子指标的比较

治疗前，两组患者 TNF-α、IL-6、IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者炎性因子指标的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应发生率为7.14%（4/56），低于对照组患者的21.43%（12/56），差异有统计学意义（χ=4.667，P=0.031）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.5 生存情况的比较

随访5年，观察组患者生存率为61.08%，高于对照组患者的36.87%，差异有统计学意义（χ=6.04，P＜0.05）。（图1）

图1 观察组（n=56）和对照组（n=56）转移性结肠癌患者的生存曲线

3 讨论

结肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，好发于40～50岁的中老年男性，且发病率及病死率均较高，由于人们饮食越来越丰富，结肠癌发病率呈上升趋势，已经成为威胁中国居民生命健康的主要疾病之一。结肠癌患者进展至中晚期，常会出现肿瘤细胞的扩散及转移，肿瘤细胞通过血管、淋巴等途径转移至肝、肺、脑、骨等其他部位，也是结肠癌恶化的特征。

针对转移性结肠癌患者，手术已经没有实际意义，因为手术创伤导致的并发症有可能加速患者身体的衰败。临床一般采用辅助放疗、化疗治疗转移性结肠癌，能够在一定程度上延长患者的生存期，提高生活质量，但也会影响患者的免疫功能，且由于部分患者存在放疗抵抗，可能影响治疗效果，因此，寻求合适的药物辅助放疗非常重要。沙利度胺为谷氨酸衍生物，不仅能够抑制肿瘤新生血管生成，减少整合素亚基的合成，控制肿瘤细胞转移，抑制细胞恶变，还具有调节免疫功能、减轻炎性反应的作用。结肠癌细胞的生长、转移依赖新生血管提供足够的氧气和营养物质来维持。血清VEGF为血管内皮生长因子，也是促血管生长因子，能够在特异性受体细胞内进行信号级联，导致细胞增殖、迁移。血清bFGF是碱性成纤维细胞生长因子，能促进中胚层和神经外胚层细胞分裂，诱导刺激纤溶酶原激活物及胶原酶活性，能够促进血管生长，刺激细胞增殖、迁移。MVD能够通过免疫组化法对肿瘤血管进行定量分析，能够准确评估肿瘤血管生成情况，作为肿瘤血管生成的判断指标。若肿瘤细胞中VEGF、bFGF、MVD高表达，表示肿瘤新生血管生成，有利于肿瘤细胞的生长和转移。沙利度胺能够阻断内皮细胞迁移，下调VEGF、bFGF的表达，阻止血管内皮细胞粘连，抑制肿瘤新生血管生成及细胞增殖。本研究结果显示，观察组患者的治疗总缓解率为60.71%，高于对照组患者的33.93%；治疗后，两组患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于本组治疗前，且观察组均低于对照组。表明沙利度胺辅助治疗转移性结肠癌患者，通过抑制血管生成提高抗肿瘤效果，与金灵莉等的研究结果一致。

结肠癌的发生与多种细胞因子有关，转移性结肠癌患者在多种条件刺激下，可促使炎性因子激活、分泌、释放，发生炎性反应。TNF-α由活化的单核-巨噬细胞及其他多种细胞产生，参与调控炎性反应。IL-6能够调节多种细胞的生长分化，具有调节免疫应答、炎性反应的作用。IL-10是由辅助性T（helper T，Th）细胞家族成员Th2细胞分泌的负向调节因子，其水平升高会增强负性调节功能，不利于机体平衡。转移性结肠癌患者体内血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均呈高表达，可导致患者出现腹胀、消化不良、黏液便等症状，并引起疼痛。沙利度胺能够通过抑制结肠黏膜、肠微血管内皮细胞中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表达，抑制TNF-α的转录；还能够通过促进TNF-α mRNA的降解，直接抑制单核细胞产生TNF-α；此外，TNF-α还可与α1-酸性糖蛋白特异性结合加强拮抗TNF-α的作用。沙利度胺能够作用于Th1、Th2，抑制人外周血单核细胞合成γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ），下调TNF-α、IL-6、IL-10 mRNA的表达；从而发挥抗炎、免疫调节的作用。本研究结果显示，治疗后，两组患者的血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于本组治疗前，且观察组均低于对照组；观察组患者的不良反应发生率为7.14%，低于对照组患者的21.43%，5年生存率为61.08%，高于对照组患者的36.87%。表明沙利度胺辅助治疗转移性结肠癌，能够减轻患者的炎性反应，降低不良反应发生率，提高生存率，与刘涛等的研究结果相符。

综上所述，沙利度胺辅助治疗转移性结肠癌患者，能够通过抑制血管生成、减轻炎性反应来提高抗肿瘤效果，可提高患者的生存率且安全性较高。