替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案对Ⅳ期胃癌患者的转化治疗效果

吴天峰，林春丽，崔杰

商丘市第一人民医院肿瘤科，河南 商丘 476000

胃癌是常见的消化系统常见的恶性肿瘤，中国是胃癌高发地区，其发病率和病死率均居恶性肿瘤第二位。胃癌早期症状不明显，早期诊断率不足10%，确诊时多数患者已进展至晚期，失去了最佳的手术治疗时机，预后较差，中位生存期为3～4个月，经过规范化疗可延长至1年。Ⅳ期胃癌患者处于晚期，主要表现为胃癌原发灶浸润至浆膜外或周围组织脏器，并发生远处转移，难以手术根除，化疗是最主要的治疗手段。转化治疗是近年来新兴的治疗方法，逐渐应用于晚期胃癌患者的治疗中，指肿瘤经过放疗、化疗、靶向治疗、介入治疗等，将原来无法切除的肿瘤转化为可以手术切除，达到R切除则表示转化治疗成功，可明显延长患者的生存期并提高生活质量。奥沙利铂联合替吉奥化疗方案治疗晚期胃癌的疗效显著，可提高生活质量，广泛应用于临床。靶向治疗是恶性肿瘤的主要治疗方式之一，而抑制血管生成是胃癌靶向治疗的热点，口服靶向药物阿帕替尼，可强效抑制肿瘤血管生成，在晚期胃癌的治疗中效果良好。本研究探讨替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼对Ⅳ期胃癌患者转化治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年3月商丘市第一人民医院收治的Ⅳ期胃癌患者。纳入标准：①符合《胃癌规范化诊疗指南（试行）》中关于胃癌的诊断标准，临床分期为Ⅳ期；②病情稳定，卡氏功能状态评分≥70分；③年龄＞18岁，生存期≥3个月；④未接受抗肿瘤治疗且无化疗禁忌证。排除标准：①病情危重或合并其他恶性肿瘤；②存在严重心脏功能、凝血及肝肾功能障碍；③对本研究药物过敏；④存在认知障碍或精神疾病；⑤病历资料不完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入112例Ⅳ期胃癌患者，依据给药方案分为二联组（n=55）和三联组（n=57），二联组患者给予替吉奥+奥沙利铂方案治疗，三联组患者给予替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案治疗。二联组中男31例，女24例；年龄43～75岁，平均（57.43±5.21）岁；肿瘤部位：胃窦部23例，胃体部15例，胃底部17例。三联组中男35例，女22例；年龄41～76岁，平均（56.86±5.12）岁；肿瘤部位：胃窦部24例，胃体部14例，胃底部19例。两组患者性别、年龄和肿瘤部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均予以常规治疗及护理。二联组患者给予替吉奥+奥沙利铂方案治疗：第1天，奥沙利铂注射液130 mg/m+5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注，滴注2～6 h；第1～14天，替吉奥口服，剂量依据体表面积，体表面积≤1.25 m时剂量为每次40 mg，体表面积1.25～1.50 m时剂量为每次50 mg，体表面积＞1.50 m时剂量为每次60 mg，每天2次，然后停药7天，21天为1个疗程。三联组患者给予替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案治疗：替吉奥+奥沙利铂用药方案与二联组相同，在此基础上，给予甲磺酸阿帕替尼850 mg餐后30 min口服，每天1次，治疗21天，21天为1个疗程。

每2个治疗疗程就对两组患者的治疗效果进行评估，对于评估为R可切除的患者予以手术切除，治疗后通过门诊复查或电话进行随访，末次随访时间为2021年8月。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗2个疗程后，参考实体瘤疗效标准评估两组患者的近期疗效：完全缓解（complete response，CR），病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶体积缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶体积缩小＜30%或升高＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤病灶体积增大≥20%或出现新的病灶。总缓解率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%，临床控制率（%）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②比较两组患者用药期间的不良反应发生情况，包括骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎、手足综合征、高血压等。③治疗前后，采用生命质量测定量表体系之胃癌量表（quality of life instruments for cancer patients-stomach cancer，QLICP-ST）评估两组患者的生活质量，该量表包括4个综合共性模块（躯体功能、心理功能、社会功能、共性症状及不良反应）和1个胃癌特异模块组成，共39个条目，采用5级评分法，总分39～195分，分数越高表示生活质量越高。④记录两组患者治疗后手术例数、R切除例数和随访1年生存率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

三联组患者的总缓解率为42.11%（24/57），明显高于二联组患者的18.18%（10/55），差异有统计学意义（χ=7.578，P=0.006），三联组患者的临床控制率为71.93%（41/57），高于二联组患者的49.09%（27/55），差异有统计学意义（χ=6.121，P=0.013）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；三联组患者手足综合征、高血压发生率均高于二联组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者不良反应发生情况的比较

2.3 生活质量的比较

治疗前，两组患者QLICP-ST量表各维度评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者QLICP-ST量表各维度评分及总分均高于本组治疗前，且三联组患者QLICP-ST量表评分及总分均高于二联组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者QLICP-ST量表评分的比较

2.4 手术情况和生存情况的比较

三联组患者手术转化率和R切除率均明显高于二联组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。两组患者随访1年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组手术情况的比较

3 讨论

Ⅳ期胃癌患者多已失去了最佳的手术治疗时机，预后较差。Ⅳ期胃癌临床治疗采用以化疗为主的综合治疗方法，化疗可延长患者的生存时间，但化疗带来的不良反应可明显影响治疗效果和生活质量，严重限制了其疗效的提高。转化治疗最早用于直肠癌的治疗，该治疗理念应用于胃癌具有较好的前景，可延长患者的生存期并提高生活质量。

奥沙利铂属于第三代铂类化疗药物，具有细胞毒性，可特异性结合细胞DNA，通过与DNA形成链内和链间交联，抑制DNA的复制和转录，同时改善免疫功能，具有较强的抗肿瘤活性。替吉奥属于一种氟尿嘧啶衍生物口服抗肿瘤药物，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西组成，可维持氟尿嘧啶在血液及肿瘤组织中的浓度，延长氟尿嘧啶的抗肿瘤作用时间，消化道反应轻微。替吉奥+奥沙利铂是临床常用的化疗方案，对于中晚期胃癌患者的疗效显著，且不良反应少，耐受性更高。阿帕替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的酶活性，以阻断VEGF与VEGFR结合后的信号转导通路，抑制患者机体内肿瘤血管的生成。

李鹏和李成浩的研究结果表明，替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼联合治疗晚期胃癌的疗效显著，总缓解率和临床控制率均较高，分别为25.7%和71.4%。本研究结果显示，治疗后三联组临床总缓解率和临床控制率分别为42.11%、71.93%，均高于二联组患者的18.18%、49.09%。表明替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼可提高Ⅳ期胃癌患者的近期疗效，可显著控制肿瘤细胞的生长和转移。虽然阿帕替尼的耐受性较高，但也存在骨髓移植、手足综合征、高血压等不良反应。本研究结果显示，两组患者骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎发生率无明显差异，但三联组患者手足综合征、高血压发生率均高于二联组，其结果与闫晓红等研究相符。本研究患者所发生的不良反应较轻微，经过积极治疗处理后均好转，提示替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案对Ⅳ期胃癌患者的耐受性较好，安全性较高。

恶性肿瘤本身及治疗均会对患者的生活质量造成严重影响，现代医学认为，恶性肿瘤患者的生活质量更能反映临床疗效和康复情况。本研究结果显示，治疗后，三联组患者QLICP-ST量表各维度及总分均高于二联组，提示替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案可显著改善Ⅳ期胃癌患者的生活质量。这可能是因为替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案可显著抑制肿瘤细胞的生长，达到缩小肿瘤病灶的目的，同时，患者对该方案的耐受性较高，生活质量得到了明显改善。蔡明志等的研究结果显示，晚期胃癌患者接受替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼转化方案治疗，具有较高的R切除率。在手术情况方面，本研究结果显示，治疗后，三联组患者的手术转化率和R切除率均更高，这可能是因为替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案治疗Ⅳ期胃癌的近期疗效较好，可明显抑制肿瘤进展，抑制肿瘤细胞转移并缩小肿瘤病灶，提高转化治疗效果。有研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥和奥沙利铂可提高晚期胃癌患者的生存率。本研究结果显示，两组患者随访1年的生存率无明显差异，这可能与随访时间过短、样本例数过少有关，后续应开展多中心、长随访时间的研究进行验证。

综上所述，替吉奥+奥沙利铂+阿帕替尼方案对Ⅳ期胃癌患者的转化治疗效果显著，可提高总缓解率、临床控制率，改善患者的生活质量，提高手术转化率和R切除率，且不良反应轻微。