小剂量糖皮质激素联合茶碱治疗支气管哮喘的临床效果

陈晓芸 唐潇潇

大连大学附属中山医院呼吸二科，辽宁大连 116001

支气管哮喘发病机制相对复杂，且尚未阐明，学者认为其病理生理变化亦气道敏感性增高，喘息阈值降低为主，急性发作时以显著呼气性呼吸困难为主[1]。目前临床对支气管哮喘治疗主要以抗炎、预防复发，减少并发症为主要手段，为提高支气管哮喘的临床治疗效果[2]。对支气管哮喘治疗，近年多种临床治疗指南推荐用激素联合其他药物综合干预，以便有效改善患者临床症状，降低激素用量[3]。其中茶碱类药物在扩张支气管同时，还有一定的抗炎及免疫调节功能，其与小剂量糖皮质激素（GC）联合使用能有效改善患者临床症状，达到预防复发的目的[4-5]。为更好提高支气管哮喘临床治疗效果，减少激素用量，本研究探讨吸入小剂量GC 联合茶碱治疗的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年4月～2019年4月大连大学附属中山医院收治的80 例支气管哮喘患者为研究对象，入组前签署入组同意书并申报医院医学伦理委员会批准。观察组中，男18 例，女22例；年龄18～60 岁，平均（45.6±1.9）岁；支气管哮喘病程5～25年，平均（13.5±1.5）年；因哮喘急性发作住院次数2～9 次，平均（3.7±0.4）次。对照组中，男19 例，女21例；年龄18～60 岁，平均（45.5±2.0）岁；支气管哮喘病程5～26年，平均（13.6±1.6）年；因哮喘急性发作住院次数2～8 次，平均（3.8±0.4）次。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：支气管哮喘诊断明确，年龄18～60 岁，目前处于支气管哮喘稳定期，精神状况正常，文化程度小学及以上。排除标准：急性发作、合并严重心脏、肝脏及肾脏等重要脏器功能障碍、合并肺部感染、免疫系统疾病、合并恶性肿瘤、入组前1 个月用全身免疫抑制剂、对拟定使用药物过敏等。按照随机数字表法分为两组，每组各40 例。

1.2 方法

观察组采用吸入二丙酸倍氯米松（葛兰素史克，国药准字H20056231，批号201803125）250 μg/次，2 次/d，联合口服缓释茶碱（海南普利制药，国药准字H1096 0283，批号20180330DF）0.2 g/次，2 次/d。对照组采用吸入二丙酸倍氯米松（葛兰素史克，国药准字H20056 231，批号201803125）500 μg/次，2 次/d，两组连续治疗4 周为1 个疗程。

1.3 观察指标

比较两组治疗前后的炎症指标变化情况；比较两组治疗前、治疗后1 周、治疗1 个月的哮喘控制测试试验结果为标准（ACT）评分情况；比较两组治疗期的不良反应发生情况，包括皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常等。随访1年，比较两组的复发次数及因哮喘急性发作而住院的次数。

1.4 评价标准

炎症因子指标包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α，双抗体单步夹心法，正常值5～100 ng/L）和超敏C 反应蛋白（hs-CRP，胶乳增强免疫比浊法，＜10 mg/L）；哮喘临床症状控制情况以哮喘控制测试试验结果为标准（ACT），指标包括生活质量、呼吸情况、睡眠情况、药物使用情况、治疗有效情况等，得分0～5 分，得分越高说明哮喘临床症状控制越理想，患者预后越理想；不良反应主要观察：皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后炎症指标的比较

治疗前两组的TNF-α 和hs-CRP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.0）；治疗后1 个月，两组的TNF-α和hs-CRP 水平低于治疗前，且观察组的TNF-α 和hs-CRP 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后炎症指标的比较（±s）

表1 两组治疗前后炎症指标的比较（±s）

组别例数TNF-α（ng/L）hs-CRP（mg/L）观察组治疗前治疗后t 值P 值对照组治疗前治疗后t 值P 值40 258.9±25.5 65.6±3.3 47.546 0.000 20.9±3.5 7.0±1.3 23.546 0.000 40 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值258.8±25.6 189.5±15.6 14.620 0.000 0.018 0.986 49.184 0.000 21.0±3.6 15.5±2.6 7.833 0.000 0.126 0.900 18.494 0.000

2.2 两组治疗前后ACT 评分的比较

治疗前两组ACT 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1 周和1 个月，两组的ACT 评分高于治疗前，且观察组的ACT 评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后ACT 评分的比较（分，±s）

表2 两组治疗前后ACT 评分的比较（分，±s）

与本组治疗前比较，#P＜0.05

组别例数治疗前治疗后1 周治疗后1 个月观察组对照组t 值P 值40 40 1.5±0.2 1.5±0.3 0.000 1.000 2.8±0.3#1.9±0.3#13.416 0.000 3.9±0.2#2.6±0.5#15.268 0.000

2.3 两组治疗期不良反应总发生率的比较

治疗期观察组出现皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常等总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组治疗期不良反应总发生率的比较（n）

2.4 两组复发和因哮喘急性发作而住院情况的比较

随访1年，观察组的复发和因哮喘急性发作而住院次数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组复发和因哮喘急性发作住院情况的比较（次，±s）

表4 两组复发和因哮喘急性发作住院情况的比较（次，±s）

组别例数复发住院情况观察组对照组t 值P 值40 40 1.2±0.2 1.9±0.3 12.279 0.000 0.6±0.1 1.3±0.2 19.799 0.000

3 讨论

支气管哮喘其病理生理基础为气道炎症反应增高，敏感性增强[6]，吸入GC 能有效降低支气管黏膜中肥大细胞水平与活性，而起到抑制肺内炎症细胞如巨噬细胞介质的释放[7]，还可抑制淋巴细胞、嗜酸性粒细胞释放，降低机体炎症反应水平，改善气道高反应性状态[8]。茶碱类药物有一定扩张支气管效果，以及抑制炎症反应，调节机体免疫能力等功能[9]。

对哮喘患者单纯应用GC 无法有效控制哮喘发作，如加大剂量则可能因长期大剂量应用GC 而引起局部与全身不良反应，导致骨代谢障碍，出现骨质疏松，影响能量物质代谢而出现向心性肥胖，抑制机体炎症反应而导致免疫力降低等[10]。对支气管哮喘者如单纯使用大剂量GC 虽可短时间控制临床症状，但不利于长期应用。以往研究结果[11]提示针对支气管哮喘，茶碱联合小剂量GC 治疗，能有效缓解患者呼吸功能，改善肺功能及氧合状况，减少哮喘复发。本研究使用茶碱联合小剂量GC 治疗，相对于对照组的大剂量GC，比较两组炎症指标显示，观察组的炎症指标中TNF-α 和hs-CRP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘应用茶碱联合小剂量GC 治疗，能有效降低机体炎症反应[12]。可能为对支气管哮喘，本研究观察组用茶碱联合小剂量GC 治疗，在吸入小剂量GC 同时联合小剂量茶碱治疗，将常规用GC 用量降低，在利用GC 治疗效果同时，有效的减少因大剂量长时间使用而出现的不良反应有关[13]。

另外以往研究[14]对哮喘患者ACT 评分研究亦显示，茶碱联合小剂量GC 治疗，对提高患者ACT 评分有积极意义。本研究则比较两组治疗中ACT 评分发现，治疗后1 周和治疗后1 个月，观察组的ACT 评分高于同期对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘应用茶碱联合小剂量GC 治疗，对改善哮喘临床症状有重要价值。同时比较两组治疗期间不良反应发生率，治疗期间观察组出现皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常等总比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘，本研究观察组的不良反应少，安全性高。最后比较两组的复发和因哮喘急性发作而住院情况显示，随访1年，观察组的复发和因哮喘急性发作而住院次数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘，本研究观察组能有效减少复发率，减少因急性发作而住院情况的发生。考虑与观察组在用GC 同时联合使用茶碱，茶碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂[15-16]，小剂量如低于10 mg/L，即有显著的抗炎与免疫调节作用，能有效抑制哮喘患者炎症细胞释放，降低气道高反应性等有关[17-18]。

综上所述，对支气管哮喘患者用茶碱联合小剂量GC，能有效降低炎症反应，改善临床症状，且不良反应少，对减少哮喘急性发作有重要意义。本研究认为使用茶碱联合小剂量GC 治疗支气管哮喘，其临床价值优于单纯大剂量激素治疗，但目前对小剂量GC 的定义尚未完全阐明，且本研究入组病例较少，为解决以上两个问题，对小剂量GC 联合茶碱治疗支气管哮喘的临床效果研究有待进一步深化。