饮食、饮酒、吸烟对急性胰腺炎患者肠道微生物的影响

赵 敏， 罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

急性胰腺炎是多种病因导致胰腺组织自身消化所致的胰腺水肿、出血、坏死等炎症性损伤，多数患者病情轻，预后好，但随着疾病的进展，20%的急性胰腺炎患者会发展为坏死性胰腺炎，40%～70%的坏死性胰腺炎患者有感染并发症，通常预后较差。坏死性胰腺炎患者胰腺感染的主要来源就是肠道微生物群[1]。肠道微生物是指动物肠道中存在的正常微生物群，参与机体的各项代谢和生理活动，与人体的健康和疾病密切相关，当肠道微生态遭到破坏时，会对机体的健康产生影响。

急性胰腺炎目前的治疗以液体复苏、抗感染、镇痛、镇静、生长抑素及其类似物、蛋白酶抑制剂及针对病因的个体化治疗为主，尽管最近的专家共识指南还未将益生菌治疗纳入急性胰腺炎的治疗中[2]，但针对国内外益生菌治疗急性胰腺炎的Meta分析已经证实了益生菌在缩短急性胰腺炎患者住院时间，缩短腹痛时间，降低继发感染，降低死亡率及继发多器官功能障碍发生率方面有积极意义[3]。过度进食油腻食物、酗酒、吸烟作为急性胰腺炎的重要病因和诱因，影响着胰腺炎的发展和预后，这些生活因素可通过影响肠道微生态环境来诱发和加重病情，而不同的益生菌对不同病因、不同生理状态及病程不同阶段的患者疗效上可能存在差异，因此，本文旨在通过对饮食、饮酒、吸烟对急性胰腺炎患者肠道微生态的影响进行总结，以期为临床上具有这些危险因素的患者进行个体化益生菌治疗提供参考。

1 急性胰腺炎患者肠道微生态改变及其对疾病的影响

健康的肠道微生态特征应该是高丰富度和高多样性的，以维持肠道屏障的功能[4]。急性胰腺炎患者肠道健康微生物群减少，α多样性下降，有益菌群如拟杆菌门减少，厚壁菌门及变形菌门增加，条件致病菌如大肠杆菌-志贺氏菌、肠球菌、乳球菌显著增加，其中大肠杆菌-志贺氏菌增加近50倍，且随着病情的严重程度而进一步增加，其微生物群组成变化与病因之间差异无统计学意义，但这些细菌的增加与炎性细胞因子TNF-α、IL-1b和肠道屏障指数DAO、D-lac呈正相关。此外，在微生物功能方面，健康人的肠道菌群表现为聚糖代谢和叶酸生物合成途径的过表达，而急性胰腺炎则表现为上皮细胞细菌入侵和致病性大肠杆菌感染途径的增强[5]，这可能是因为有益菌群的失调，导致短链脂肪酸减少，机体调节炎症和免疫功能有所下降[6]。

感染作为急性胰腺炎严重的并发症，主要来源于肠道微生物异位[7]，肠道微生物和炎症改变使得肠道屏障功能下降，肠道病原体越过肠道屏障，转运到淋巴系统和肠外系统，引起感染[8]。其感染以革兰氏阴性菌为主，主要为大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，但近年革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠球菌、链球菌的感染也逐年上升[9-10]。感染的病原菌与急性胰腺炎患者增加的肠道微生物高度重合，进一步证明肠道微生态改变在急性胰腺炎发生发展中发挥着很大的作用。

因此，对于尚未发展为坏死性胰腺炎的患者，早期应用微生物制剂改善患者肠道微生态环境、纠正失调的微生物比例、减少条件致病菌的增加可降低感染发生率、延缓急性胰腺炎患者病情的进展、改善预后。

2 饮食与肠道微生态

2.1 饮食对健康人肠道微生态的影响膳食纤维在调节营养素和宿主生理方面具有强大的作用，是保护肠道微生态的重要物质，Sonnenburg等[11]曾提出了微生物可摄取碳水化合物(MACs)的概念，MACs富含膳食纤维，是肠道微生物碳和能量的主要来源，低MACs喂养的小鼠即使恢复高MACs饮食，与持续高MACs喂养小鼠相比，其肠道微生物的丰度也会明显降低且不会恢复，并且以拟杆菌为主的微生物会在几代之间逐渐减少。而极端低MACs饮食干预会使个体的肠道微生物成分在1～7 d内发生急剧变化，尤其在干预的第1天内，这种变化主要表现为纤维降解菌如优杆菌属、梭状芽孢杆菌、双歧杆菌的减少和链球菌、乳酸菌的增加[12]。Ramos-Romero等[13]用高饱和脂肪食物喂养正常大鼠后，也发现了大鼠大肠杆菌的增加。另外，蛋白质也是影响肠道微生态的重要因素，较高水平和未消化的蛋白质更易导致致病微生物的增加[14]。

2.2 饮食对急性胰腺炎患者肠道微生态的影响正常饮食急性胰腺炎小鼠和高脂饮食急性胰腺炎小鼠肠道微生物改变的对比研究发现，高脂饮食小鼠肠道微生物的α多样性会进一步下降，变形菌门、大肠杆菌-志贺氏菌显著增加，死亡率也高达64%，代谢物丁酸、氨基酸和碳水化合物显著减少，而补充丁酸后死亡率和大肠杆菌的异位会明显下降[15]。另外一项相关研究还发现，高脂饮食急性胰腺炎大鼠异杆菌属(Allobaculum)丰度显著下降，其与溶菌酶表达呈负相关，溶菌酶是肠上皮细胞分泌的抗菌素肽，有助于塑造肠道菌群的组成，它的降低会刺激肠道炎症，破坏肠道屏障，导致肠道菌群的异位[16-17]。高脂饮食喂养6个月的胰腺炎大鼠，其放线菌门丰度也会明显降低[4]。因此，过度进食油腻的、缺乏MACs的食物所致的肠道微生态改变可能是其诱发急性胰腺炎的原因之一。然而暂无蛋白质对急性胰腺炎患者肠道微生物影响的相关报道，但肠道致病微生物的增加是急性胰腺炎感染的危险因素，因此可推测较高水平和未消化的蛋白质饮食也可增加急性胰腺炎患病风险及加重病情。

3 酒精与肠道微生态

3.1 酒精对健康人肠道微生态的影响饮酒对很多人来说是一种调节生活乐趣、建立社交关系的途径，适度饮酒还具有抗动脉粥样硬化，降低心血管病患病风险的作用[18]，但长期过度饮酒则会影响人的身体健康。在对动物模型的研究发现，慢性酒精喂养的小鼠肠道拟杆菌门丰度增加而厚壁菌门丰度下降，这种生态失调可由益生元和富含多酚的醋提取物纠正[19-20]。另外，也有学者[21]对酒精依赖患者的肠道微生物进行了分析，他们发现肠道通透性升高的患者瘤胃球菌科的一些细菌属，如瘤胃球菌、粪杆菌属、罕见小球菌属(Subdoligranulum)、颤杆菌克属(Oscillibacter)、厌氧菌和梭状芽胞杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌的丰度明显下降，毛螺菌科的多尔氏菌属(Dorea)、布劳特氏菌属的丰度增加，其中普氏粪杆菌的下降与血浆IL-8呈负相关，该物种在克罗恩病和溃疡性结肠炎中也减少，并且已被证明在体内外均具有抗炎特性[22-23]，而在细菌代谢物方面，肠道通透性升高的患者苯酚大量存在，而对照组以吲哚和3-甲基吲哚为主，这一变化与苯酚对肠上皮细胞的毒性作用和吲哚化合物可改善肠屏障的功能相一致[24-25]。

3.2 酒精性胰腺炎患者肠道微生态改变目前有关酒精对胰腺炎的影响机制研究主要为其对机体免疫及腺泡细胞毒性作用的研究，酒精主要通过调节胰腺损伤时T细胞和b细胞的反应性和凋亡及通过诱导错误蛋白在胰腺腺泡细胞内质网聚集形成毒性聚集物导致多种细胞器功能障碍，从而促进酶原激活和细胞死亡[26-27]。关于酒精性胰腺炎患者肠道微生态改变的相关研究较少，Ciocan等[28]的研究发现，慢性酒精性胰腺炎患者与酗酒患者的肠道微生态相比，其丰富度和均匀性都有所下降，在门水平上，慢性酒精性胰腺炎患者肠道变形菌门增多，而拟杆菌门和羧状菌门较少，而在属水平上，肺炎克雷伯菌、乳酸菌、肠球菌和鞘氨单胞菌增多。也有病例对照研究在急性酒精性胰腺炎患者中发现了相似的结果，急性酒精性胰腺炎患者与健康对照组相比，放线菌门和疣微菌门丰度较高，拟杆菌门和羧菌门丰度下降，不动杆菌和莫拉菌也具有显著意义，另外在功能代谢通路水平上，血脂、色氨酸和丙酸代谢在急性酒精性胰腺炎患者中上调[29]。虽然他们的研究都证实了酒精性胰腺炎患者肠道微生态及其代谢功能的变化，但都缺乏酒精性胰腺炎和非酒精性胰腺炎患者肠道微生态的比较，尽管先前有研究证实了酒精可通过影响健康人肠道微生态及其代谢物来降低肠道通透性，且酒精也的确是胰腺炎的病因之一，但其对胰腺炎患者肠道微生态的具体影响还缺乏相关证据。

4 吸烟与肠道微生态

4.1 吸烟对健康人肠道微生态的影响大量研究表明，吸烟严重影响身体健康，是心血管疾病、糖尿病及其并发症、肿瘤如乳腺癌、肺癌及一些胃肠道疾病等的重要致病因素[30-34]。吸烟损害机体的机制有很多，其诱发肠道微生物的改变是其中一个重要原因。对人类的研究发现，吸烟者与从不吸烟者相比，其厚壁菌门的丰度增加，而拟杆菌门和放线菌门丰度减少，而在属水平上，链球菌、罗斯氏菌属(Rothia)和韦菊氏球菌属(Veillonella)的相对丰度更大，戒烟者与从不吸烟者之间仅在属水平上表现出部分差异[35]。去年也有专家专门对戒烟不同时间的参与者肠道微生物变化进行了研究，他们发现试验开始的第2周，戒烟者和未戒烟者在肠道微生物的相对丰度和多样性之间组间差异无统计学意义，而在第12周时，戒烟者呼出的CO含量比持续吸烟者减少更多，戒烟者拟杆菌的相对丰度增加，厚壁菌门水平下降，但微生物的多样性并无显著变化[36]。总之，戒烟有助于改善肠道微生态环境，但其作用就目前的研究来看并不明显。

4.2 吸烟对急性胰腺炎患者肠道微生态的影响吸烟已被证实与急慢性胰腺炎的患病风险增加相关，最近的一项孟德尔随机化研究还进一步证实了吸烟增加慢性胰腺炎的风险高于急性胰腺炎，合并优势比(OR)分别为1.86和1.56[37]，且以往的研究都证实了烟雾主要通过增加胰腺组织的炎症标志物从而激发氧化应激和增加消化酶基因表达来引发胰腺组织损伤[38-39]。但尚无吸烟对胰腺炎患者肠道微生态影响的相关研究发表，鉴于吸烟对健康人肠道微生态的影响及肠道微生态改变对胰腺炎病情发展的影响，我们可以推测吸烟在通过改变肠道微生态来影响胰腺炎病情方面也发挥着一定的作用，对于这一方面的研究是未来需要探讨的一个领域。

5 结局与展望

肠道微生物作为介导机体生理、病理活动的重要媒介之一，在许多疾病的发生、发展、预后方面发挥着很大的作用。不良饮食习惯如高脂饮食、低MACs饮食、高蛋白及未消化蛋白质饮食及酗酒、吸烟在对健康人肠道微生态的影响方面表现出一定的一致性，它们都可降低肠道微生态的丰富度和多样性，在门水平上，高脂饮食和吸烟主要表现为拟杆菌门的减少，厚壁菌门和变形菌门的增加，而慢性酒精喂养的小鼠表现则恰好相反，而在属水平上它们几乎都有链球菌、肠球菌、乳酸菌的增加。这种肠道微生态的失调与炎症细胞因子及肠道屏障指数呈正相关，从而增加了肠道通透性和机会致病菌的入侵。因此，对于有以上危险因素的患者，在治疗中加入抑制上述细菌的微生物制剂，如嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌[40]等，或许可以通过改善肠道微生态环境来降低与其相关疾病的发生率或改善预后，如酒精性、高脂血症性胰腺炎、酒精性肝硬化、胃炎胃出血、炎症性肠病等。此外，对于酗酒的患者，其肠道中还发现具有抗炎作用的普氏粪杆菌的数量明显下降，细菌代谢产物苯酚的增加及吲哚化合物的减少也进一步增加了肠道通透性，因此，对于有酗酒高危因素的患者，可补充富含普氏粪杆菌的微生物制剂。

急性胰腺炎作为一种潜在的致命疾病，其发展和预后都受到肠道微生物的影响。感染是急性胰腺炎的严重并发症，主要来源于肠道微生物异位，感染的病原菌与急性胰腺炎患者增加的肠道菌群以及高脂饮食、酗酒、吸烟使健康人增加的肠道菌群高度一致，以大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌、链球菌为主，然而不同危险因素对急性胰腺炎患者肠道微生态以及代谢产物的影响也存在特异性，但目前只有高脂饮食的相关研究比较充分，可使丁酸产量及产生溶菌酶的异杆菌属(Allobaculum)丰度显著下降，因此高脂血症性胰腺炎可选择增加丁酸和溶菌酶的益生菌制剂。目前还缺乏酗酒和吸烟对急性胰腺炎患者特异性的肠道微生态改变的相关研究，所以微生物制剂的选择也缺乏相关证据。目前的文献虽然很少，但都强烈地指出微生物区系及其改变导致代谢和功能通路的改变在急性胰腺炎的病因、进展和全身并发症的演变中的中心作用，但目前国内外对急性胰腺炎患者是否应该启用益生菌治疗还存在争议，研究还需进一步开展大样本的随机、双盲、对照试验，并且针对存在不同危险因素的患者，个体化益生菌治疗也需更严谨的试验去证实。

除了微生物制剂以外，近年来，新型的纳米颗粒也被研制用来增加肠道微生物多样性、减轻炎症以恢复肠道屏障功能，如透明质酸胆红素纳米颗粒在炎症性肠病小鼠中的作用[41]，静脉注射由丝素制成的纳米颗粒包裹的胆红素也具有抗炎作用，保护腺泡细胞免受损伤并减轻急性胰腺炎的严重程度[42]，但其是否也可通过改善肠道微生态环境来减轻急性胰腺炎，还有待进一步研究。因此，目前能用来改善肠道微生态环境的治疗措施还十分有限，改善饮食习惯、戒烟、戒酒仍是目前最有效和最简单的方法，不仅可以预防急性胰腺炎，并且可以减少感染和进展为慢性胰腺炎，在改善预后和提高生活质量方面发挥着很大的作用。