老年住院患者使用抗菌药物发生不良反应的危险因素分析及风险列线图模型的建立Δ

刘 洁，刘 英

(中国人民解放军总医院第六医学中心感染控制科，北京 100048)

目前，世界人口正呈现急速老龄化趋势，老年人机体免疫功能和脏器功能衰退，常伴有各种慢性疾病，加之非特异性和局部防御功能改变，极易罹患各种感染性疾病[1-2]。抗菌药物是目前治疗细菌性感染最有效的药物，被广泛应用于老年住院患者中[3]。老年患者由于身体机能退化，药物代谢能力减弱，药物生物转换效率和机体对药物的反应能力降低，造成药物在患者体内发挥的正常作用减弱，从而导致体内药物蓄积和不良反应的发生概率增加，一旦处理不当，可造成不必要的医疗纠纷甚至危及患者生命[4-5]。故对于老年患者，抗菌药物的合理应用一直是临床医师关注的焦点。基于此，本研究通过对解放军总医院第六医学中心(以下简称“我院”)使用抗菌药物的老年住院患者的病历资料进行分析，探究发生不良反应的危险因素并建立相关预测模型，以期为临床降低抗菌药物的不良反应发生率提供科学参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月至2020年1月于我院住院期间使用抗菌药物治疗的老年患者作为研究对象。排除标准：合并呼吸道感染者；研究前服用糖皮质激素者；研究前服用H2受体阻断剂者；病历资料不完整者。

1.2 方法

通过医院信息系统和病历资料，收集患者信息，具体包括性别、年龄、体重指数(BMI)，是否具有吸烟史，是否患有高血压、高血脂、糖尿病、冠心病和肝肾功能异常，给药途径，是否首次小剂量给药，用药时间、是否联合用药及住院时间。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.3 统计学方法

本研究数据采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。筛选独立危险因素选用Logistic回归方程，采用R软件包(R3.5.3)和RMS程序包建立列线图模型。应用caret程序包以Bootstrap法做内部验证，采用RMS程序包计算一致性指数(C-index)，C-index越接近1，表明区分度越好。采用ROCR及RMS程序包作ROC曲线。

2 结果

2.1 老年住院患者使用抗菌药物后不良反应发生率

本研究共纳入254例住院期间使用抗菌药物治疗的老年患者，年龄为60～87岁，平均(68.7±7.2)岁。统计结果显示，发生不良反应的患者共89例(设为不良反应组)，不良反应发生率为35.04%；未发生不良反应的患者共165例(设为非不良反应组)。

2.2 老年住院患者使用不同类别抗菌药物发生不良反应的临床特点

不良反应组(89例患者)中，不良反应涉及的抗菌药物主要为β-内酰胺类抗菌药物(41例，占46.07%)和氟喹诺酮类抗菌药物(29例，占32.58%)；发生率排序居前3位的不良反应依次为菌群失调(41.57%)、变态反应(30.34%)和血管反应(26.97%),见表1。

表1 老年住院患者使用不同类别抗菌药物发生不良反应的临床特点

2.3 不良反应组与非不良反应组老年患者的临床资料单因素分析

不良反应组与非不良反应组老年患者在性别，BMI，是否具有吸烟史，是否患有高血压、高血脂、糖尿病、冠心病和给药途径等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而两组患者在年龄、是否有肝肾功能异常、是否首次小剂量给药、用药时间、是否联合用药和住院时间等方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4 多因素Logistic回归分析

以不良反应发生情况为因变量，以两组单因素分析中有统计学意义的6个项目为自变量，进行二分类Logistic回归分析，结果表明，年龄≥70岁、肝肾功能异常、首次未小剂量给药、用药时间≥7 d、联合用药及住院时间≥20 d是老年住院患者使用抗菌药物发生不良反应的独立危险因素(P均<0.05)，见表3。

2.5 预测老年住院患者使用抗菌药物发生不良反应的列线图风险模型的建立

基于筛选出的独立危险因素建立相关列线图预测模型，见图1。内部验证通过原始数据重复抽样1 000次后采用校准曲线和ROC曲线进行评估，预测曲线趋近于标准曲线，见图2。C-index高达0.793(95%CI=0.763～0.823)，见图3。提示区分度越好，显示出该模型具有良好的精准度和区分度。

3 讨论

目前，品种繁多的抗菌药物被大量应用于临床，在取得相应疗效的同时，也存在发生不良反应的风险，尤其是组织器官发生生理性或病理性退化的老年患者，其不良反应的发生率较低龄人群更高，不良反应严重影响了患者的生活质量，增加了医疗负担[6-7]。本研究结果显示，254例住院期间使用抗菌药物的老年患者中，发生不良反应的患者有89例，不良反应发生率为35.04%；不良反应涉及的抗菌药物主要为β-内酰胺类抗菌药物(41例，占46.07%)和氟喹诺酮类抗菌药物(29例，占32.58%)；发生率排序居前3位的不良反应依次为菌群失调(41.57%)、变态反应(30.34%)和血管反应(26.97%)，表明老年住院患者是使用抗菌药物发生不良反应的高风险人群，与许玉清等[8]报道中使用抗菌药物发生不良反应患者以>60岁老年人为主的阐述一致。

表2 不良反应组与非不良反应组老年患者的临床资料单因素分析

表3 多因素Logistic回归分析

图1 预测老年住院患者使用抗菌药物发生不良反应的列线图风险模型的建立

图2 列线图模型的校准曲线验证

图3 列线图模型的ROC曲线验证

国内外均报道，使用抗菌药物发生不良反应的危险因素较多[9-10]。本研究通过调取患者的临床资料并结合报道中公认的危险因子，较为全面地筛选出老年住院患者使用抗菌药物发生不良反应的独立危险因素：(1)年龄≥70岁。老年人随着年龄的增长，身体机能以及脏器功能逐渐衰退，在抗菌药物治疗过程中，由于胃肠吸收、肝脏代谢和肾脏排泄等功能降低，易发生与用药目的无关的有害反应[11]。(2)肝肾功能异常。肝脏是抗菌药物代谢的主要场所，肾脏排泄是抗菌药物主要的消除途径，肝肾功能异常会造成抗菌药物在体内代谢和排泄异常，易发生不良反应[12]。同时，部分抗菌药物本身就会导致肝肾损害，如氯霉素、红霉素酯化物、林可霉素等可引起肝损害，可引起肾损害的药物有氨苄青霉素、庆大霉素和万古霉素等，当肝肾功能异常的患者使用上述抗菌药物时极易在原来脏器功能降低的基础上引起进一步的损害[13]。(3)首次未小剂量给药。老年患者虽然胃肠道功能减弱，但大部分口服药物主要通过浓度差被动转运，且注射用抗菌药物不经胃肠道吸收，故体内吸收的药量基本不变。但是，老年人肝药酶合成数量减少，酶活性降低，肾脏组织纤维化或部分萎缩，导致药物代谢、排泄减慢，若首次给药剂量偏大，易造成抗菌药物在体内积蓄，从而引起不良反应[14]。(4)联合用药。高龄患者常因合并多种疾病而很少单一用药，联合用药时，药物之间的相互作用可增加不良反应，如阿莫西林与别嘌醇联合应用可增加皮疹发病概率，氨基糖苷类抗菌药物与红霉素联合应用可增加耳毒性等[15-16]。(5)用药时间≥7 d、住院时间≥20 d。长期使用抗菌药物后，正常寄生的敏感菌被杀灭，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，造成菌群失调，而外来致病菌可趁机侵袭人体，从而引起二重感染。同时，长期用药和长期住院的老年患者往往合用药物较多，可能引发或加重抗菌药物的不良反应[17]。

列线图是一种建立在多因素回归模型上，通过将多个危险指标整合，由高低不同的线段组成的可视化图形[18]。列线图主要用于预测某一临床结局的发生概率，以便医务人员合理地控制各种临床不良事件的发生。本研究中的列线图经验证，预测曲线趋近于标准曲线，C-index高达0.793(95%CI=0.763～0.823)，表明其具有良好的精准度和区分度，使用人员可根据患者在图中的各项临床指标情况得到单项评分，即年龄≥70岁为79分，肝肾功能异常为80分，首次未小剂量给药为100分，用药时间≥7 d为78分，联合用药为70分，住院时间≥20 d为76分，再将各项评分求和得出总分并在总分轴找到对应分值点，并向下对风险预测轴做垂直线，即可得出老年住院患者应用抗菌药物发生不良反应的预测概率[19]。临床医师可以此筛查出高风险患者，并做好针对性的规避措施：(1)受益原则。针对老年患者，应个体化调整药物种类和剂量，以获取最大疗效和最小不良反应，尽量避免使用具有肝肾毒性的抗菌药物，必要时随时监测肝肾功能并根据监测结果调整剂量或换药[7]。(2)小剂量原则。首次给药应从小剂量开始，逐渐增量，摸索适合每例患者的最佳剂量。(3)暂停用药原则。应用药物期间，应严密观察患者有无腹泻、听力降低、耳聋、失眠及头晕等不良反应。一旦发现不良反应，应立即停药或换药，及时报告并做补救处理。(4)及时停药原则。多种药物联合应用时，应避免药物之间相互作用影响疗效和加重不良作用，必要时予以停药处理。同时，应避免不必要的长期用药，凡是疗效不确切、耐受性差以及未按照医嘱使用的药物，均应及时停用。

综上所述，年龄≥70岁、肝肾功能异常、首次未小剂量给药、用药时间≥7 d、联合用药及住院时间≥20 d是老年住院患者使用抗菌药物发生不良反应的独立危险因素。本研究建立的列线图模型具有准确的预测能力和区分度，有利于临床筛查高风险患者和采取有效的规避措施。