糖皮质激素用于急性重症胰腺炎疗效的系统评价

王 晨，张 玫

(首都医科大学宣武医院消化科，北京 100053)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化内科较为常见的急腹症。急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)早期可激活炎症细胞释放炎症介质，由于机体抗炎能力和炎症介质的失控释放，触发瀑布样级联反应，进一步发展为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其增加了持续性器官功能衰竭的风险[1-2]；机体过度的代偿性抗炎反应可能导致免疫抑制，进一步继发感染[2-4]。荟萃研究结果表明，器官衰竭和胰腺坏死、感染是AP患者死亡的决定因素[5]。因此，早期有效地控制SIRS有利于缓解病情，改善预后。糖皮质激素是具有强大的非特异性抗炎作用的甾体类激素，临床常用于各种炎症反应性疾病的治疗。近年来，一些动物模型研究证实了糖皮质激素对于SAP的治疗作用[6-7]，但糖皮质激素治疗是否能缩短SAP患者的病程、减少并发症、降低死亡率，目前仍缺乏高质量研究证据支持。因此，本研究收集了关于应用糖皮质激素治疗SAP的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)，对其疗效及预后进行荟萃分析(Meta分析)。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究设计为RCT，无论是否使用盲法；(2)研究对象符合SAP诊断标准；(3)研究组患者在常规治疗基础上使用糖皮质激素治疗，对照组患者单纯使用常规治疗；(4)主要结局指标包括腹痛缓解时间、血淀粉酶恢复时间、SIRS评分(入院后第1、5日)、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分(入院后第1、5日)、住院时间、并发症发生率和死亡率，对两组主要结局指标有详细的介绍；(5)文献为英文或中文文献。

排除标准：(1)非RCT研究；(2)重复发表的文献；(3)联合用药研究(研究组为糖皮质激素联合其他药物)；(4)动物研究、病例报告、综述和Meta分析文献；(5)无法获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

以“severe acute pancreatitis” OR “acute pancreatitis” OR “SAP” AND “Glucocorticoids” OR “glucocorticoid” OR“GC”OR “corticosteroid” OR“dexamethasone” OR “hydrocortisone” OR “prednisone” OR “prednisolone” OR “methylprednisolone”为英文检索词，以“急性重症胰腺炎”或“急性胰腺炎”和“糖皮质激素”或“皮质类固醇”或“地塞米松”或“氢化可的松”或“泼尼松”或“泼尼松龙”或“甲基强的松龙”为中文检索词，检索PubMed、Medline、Cochrane图书馆、EMBase数据库、中文科技期刊数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方学术期刊全文数据库，检索时间均为2007年1月1日至2020年9月1日。

1.3 数据提取与方法学质量评价

由2名评价者分别独立检索国内外数据库发表的文献，进行资料提取和方法学质量评价，并交叉核对研究结果，若意见不一致，则进行讨论或咨询第三方意见。提取的内容包括：第一作者姓名、文献发表时间、研究纳入的病例数、用药剂量、干预措施和主要结局指标。采用改良Jadad评分量表进行文献质量评价，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 统计学方法

所有的统计分析均使用RevMan 5.3统计软件进行。计数资料采用相对危险度(OR)为疗效分析统计量；计量资料采用均值差(MD)表示，各效应量均计算95%置信区间(CI)。采用χ2检验分析各纳入研究结果间的异质性。当研究间无统计学异质性(P>0.01，I2<50%)时，采用固定效应模型进行分析；当研究间存在统计学异质性(P<0.01，I2>50%)时，首先分析异质性来源，处理后仍无法消除异质性者，采用随机效应模型进行分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献的基本特征

初步检索共获得文献910篇，通过阅读题目和摘要剔除852篇，进一步阅读全文，最终纳入12篇文献[8-19];涉及1 119例SAP患者，其中研究组患者559例，对照组患者560例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 Meta分析

2.2.1 腹痛缓解时间：11篇文献[8-16，18-19]对腹痛缓解时间进行了统计分析，其中研究组患者540例，对照组患者540例。各研究效应量存在异质性(I2=98%，P<0.001)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组患者腹痛缓解时间比较，差异有统计学意义(MD=-2.03，95%CI=-2.94～-1.13，P<0.000 1)，可认为研究组患者腹痛缓解时间较对照组明显缩短，见图1。

图1 两组患者腹痛缓解时间比较的Meta分析森林图

2.2.2 血淀粉酶恢复时间：8篇文献[8-10，12-14，16，18]对血淀粉酶恢复时间进行了统计分析，其中研究组患者407例，对照组患者411例。各研究效应量存在异质性(I2=94%，P<0.001)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组患者血淀粉酶恢复时间比较，差异有统计学意义(MD=-2.44，95%CI=-3.40～-1.48，P<0.000 01)，可认为研究组患者血淀粉酶恢复时间明显短于对照组，见图2。

2.2.3 SIRS评分变化：2篇文献[12，17]对SIRS评分(第1、5日)进行了统计分析，其中研究组患者64例，对照组患者70例。各研究效应量存在异质性(I2=92%，P=0.000 3)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组患者SIRS评分变化比较，差异无统计学意义(MD=-0.05，95%CI=-0.94～0.84，P=0.92)，尚不能认为研究组患者SIRS评分的改善情况优于对照组，见图3。

图2 两组患者血淀粉酶恢复时间比较的Meta分析森林图

图3 两组患者SIRS评分变化比较的Meta分析森林图

图4 两组患者APACHEⅡ评分变化比较的Meta分析森林图

2.2.4 APACHEⅡ评分变化：2篇文献[12，17]对APACHEⅡ评分(第1、5日)进行了统计分析，其中研究组患者64例，对照组患者70例。各研究效应量不存在异质性(I2=15%，P=0.28)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者APACHEⅡ评分变化比较，差异无统计学意义(MD=0.05，95%CI=-1.59～1.69，P=0.95)，尚不能认为研究组患者APACHEⅡ评分改善情况优于对照组，见图4。

2.2.5 住院时间：11篇文献[8-14，16-19]对住院时间进行了统计分析，其中研究组患者529例，对照组患者534例。各研究效应量存在异质性(I2=98%，P<0.000 1)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组患者的住院时间比较，差异有统计学意义(MD=-7.83，95%CI=-12.02～-3.64，P=0.002)，可认为研究组患者的住院时间明显短于对照组，见图5。

2.2.6 并发症发生率：6篇文献[8-11，14，18]对并发症发生率进行了统计分析，其中研究组患者317例，对照组患者317例。各研究效应量存在异质性(I2=57%，P=0.04)，删除异质性较大的文献后，各研究间不存在异质性(I2=0%；P=0.60)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者的并发症发生率比较，差异有统计学意义(OR=0.16，95%CI=0.09～0.27，P<0.000 01)，可认为研究组患者的并发症发生率明显低于对照组，见图6。

图5 两组患者住院时间比较的Meta分析森林图

图6 两组患者并发症发生率比较的Meta分析森林图

2.2.7 死亡率：6篇文献[8，12，14，16-17，19]对死亡率进行了统计分析，其中研究组患者283例，对照组患者288例。各研究效应量不存在异质性(I2=0%，P=0.56)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者的死亡率比较，差异有统计学意义(OR=0.16，95%CI=0.07～0.38，P<0.000 1)，可认为研究组患者的死亡率明显低于对照组，见图7。

图7 两组患者死亡率比较的Meta分析森林图

3 讨论

近年来，AP发病率有升高趋势。根据亚特兰大标准，可基于病情严重程度将AP分为轻度AP(mild acute pancreatitis，MAP)、中重度AP(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)和SAP[20]。临床上，大多数患者，尤其是轻症患者的病程具有自限性，但20%～30%的患者进展迅速，病情凶险，SAP的死亡率可达36%～50%[21]。近年来，炎症反应及免疫调节在SAP发病中的作用已引起人们的关注。在SAP早期，胰腺发生损伤时可释放许多炎症介质，如氧自由基、前列腺素和白三烯等，这些炎症介质触发瀑布样级联反应，引发SIRS，引起全身多脏器损害，进而导致并发症发生甚至死亡。如何有效地抑制SIRS的发展，阻止器官衰竭的发生，已成为当下研究的热点。1952年，糖皮质激素作为一种非特异性抗炎药在AP治疗中的疗效首次被报道[22]。在SAP的治疗中，糖皮质激素可以通过抑制炎症介质的合成和释放，发挥改善微循环、防治弥散性血管内凝血、清除氧自由基和减轻内毒素反应等多方面的作用，从而抑制炎症反应，缓解病情，改善SAP患者的预后[23]。根据《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》[24]，在SAP患者中，若出现肾上腺功能减退、氧合指标恶化、休克难以纠正，考虑炎症反应较重者，可早期、短期使用糖皮质激素。

本研究结果提示，使用糖皮质激素联合常规治疗的研究组患者的腹痛缓解时间、血淀粉酶恢复时间、住院时间、并发症发生率及死亡率均明显优于单纯使用常规治疗的对照组患者，与之前的荟萃分析结果相似[25]。患者入院后第5日与入院时的SIRS评分、APACHEⅡ评分变化情况，两组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。其原因可能为：(1)纳入的文献中仅有2篇文献分析了SIRS评分、APACHEⅡ评分，样本量较少；(2)SIRS评分、APACHEⅡ评分受到个体差异的影响较大，可能对结果造成一定影响。

目前，对于糖皮质激素治疗SAP的剂量和时间尚未达成共识。董瑞等[26]经研究发现，在SAP大鼠模型中，与小剂量组相比，应用大剂量地塞米松后，SAP大鼠白细胞介素6、一氧化氮及脂质过氧化物等炎症指标水平明显降低，平均生存时间延长。有研究还发现，使用高剂量氢化可的松会使AP动物模型的死亡率升高，这可能是由于使用高剂量激素引起了继发感染[27]。本研究纳入文献发现，大剂量、小剂量糖皮质激素治疗均对SAP病情有一定的缓解，但因样本量小，评价指标不全，无法进一步行亚组分析。

应用糖皮质激素可引起一系列不良反应，如诱发或加重感染、诱发或加重消化性溃疡(甚至消化道出血或穿孔)、医源性库欣综合征以及高血压等，其严重程度与用药剂量、时间成正比[24]。本研究纳入的文献中，仅有1篇文献有相关描述，其研究发现仅小部分患者用药后出现轻度头晕、头痛和一过性高血压等不良反应，经对症处理后缓解，无严重不良反应发生。对于大剂量激素的使用是否会增加SAP患者消化道出血及感染等严重不良反应的发生概率，仍需进一步研究。

本研究仍存在一定局限性：(1)经检索最终获得的文献均为国内研究的中文文献，Meta分析结果的外推性受限；(2)虽然所有的研究都是RCT，但均未采用盲法，缺乏高质量文献；(3)对于糖皮质激素相关并发症未做详细描述，糖皮质激素应用的安全性有待进一步研究；(4)国内相关临床研究质量控制并不能保证完全一致，部分临床结局分析存在异质性。

综上所述，本次Meta分析结果显示，早期应用糖皮质激素治疗有助于缓解SAP病情，改善预后。但仍需开展更高质量、大样本的随机、双盲对照研究，以证明糖皮质激素治疗SAP的临床有效性和安全性。