头孢哌酮钠舒巴坦钠不同给药频次用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效及病原菌清除率比较Δ

赵晓飞，白 晶，江 欣，任丽媛，李 欣，安 蒙，刘荣格

(1.邢台医学高等专科学校第二附属医院临床药学科，河北 邢台 054000； 2.石家庄第二医院药剂科，河北 石家庄 050004； 3.河北省民政总医院药剂科，河北 邢台 054000； 4.邢台医学高等专科学校第二附属医院感染管理科，河北 邢台 054000； 5.邢台医学高等专科学校第二附属医院重症医学科，河北 邢台 054000； 6.河北省南和县疾病预防控制中心，河北 邢台054400； 7.邢台医学高等专科学校第二附属医院呼吸与危重症医学科，河北 邢台 054000)

慢性阻塞性肺疾病作为临床常见的呼吸系统疾病，其特点是不完全可逆气流受限，主要临床症状有咳嗽、咳痰、胸闷气短、呼吸困难、食欲减退和精神抑郁等[1]。该病不仅会损伤肺泡、肺血管及气道等肺部组织，还会影响心脏、骨骼肌等肺外组织的正常功能，不及时治疗会造成肺功能严重受损并引发多种并发症，严重影响患者的身体健康与生活质量[2-3]。研究结果表明，慢性阻塞性肺疾病患者的致病菌多为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌等，据其耐药性，临床多使用β-内酰胺酶抑制剂的广谱抗菌药物，该类药物具有起效快、疗效好等优点，是目前治疗慢性阻塞性肺疾病的首选药物[4]。然而，随着人们对β-内酰胺酶抑制剂的信赖度逐步升高，该类药物的使用量也逐渐增加，滥用情况越来越多[5]。给药剂量、频次、周期及途径等方面的不合理应用极大地增加了细菌对抗菌药物耐药的发生概率，降低了治疗效果[6]。因此，规范抗菌药物的给药频次对治疗效果和细菌耐药的控制具有重要意义。本研究从给药频次入手，探讨头孢哌酮钠舒巴坦钠不同给药频次与慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗疗效、血清杀菌活性(SBA)和病原学清除率的关系，旨在为临床慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者合理使用头孢哌酮钠舒巴坦钠提供新思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月至2019年1月邢台医学高等专科学校第二附属医院(以下简称“我院”)收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者120例作为研究对象。纳入标准：(1)依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[7]标准，确定所有患者均为慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者；(2)患者存典型慢性阻塞性肺疾病临床症状；(3)患者戒烟时间>1年或无吸烟史；(4)无恶性肿瘤；(5)对本研究知情。排除标准：(1)精神异常，无法配合本研究者；(2)合并其他肺部疾病者；(3)存在肝肾功能异常者；(4)临床或随访资料缺失者；(5)失访或主动申请退出本研究者。以随机数字表将患者分为研究组(n=60)和对照组(n=60)。研究组患者中，男性43例，女性17例；平均年龄(58.39±6.74)岁；合并支气管扩张4例，合并冠心病7例，合并高血压13例，合并糖尿病6例。对照组患者中，男性45例，女性15例；平均年龄(59.17±8.04)岁；合并支气管扩张5例，合并冠心病8例，合并高血压12例，合并糖尿病7例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者均知晓、同意治疗情况。

1.2 方法

所有患者在入组后均采用持续性低流量吸氧、平喘、解痉和化痰等基础疗法进行治疗，并对合并症采取对症治疗方案干预。随后依照分组采用不同治疗方案干预，研究组患者给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠[规格：1.0 g(C25H27N9O8S20.5 g与C8H11NO5S 0.5 g)]3.0 g，静脉滴注，每8 h给药1次；对照组患者给予头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格同上)3.0 g，静脉滴注，每12 h给药1次。两组患者均治疗10 d。

1.3 观察指标

(1)观察两组患者治疗后的总体治疗疗效和治疗过程中的不良反应发生情况。(2)肺功能指标：比较患者治疗前后第1 s用力呼气容积(FEV1)、FEV1占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、血氧饱和度和动脉血氧分压改善情况。(3)症状体征及实验室检查指标：比较患者治疗前后睡眠状态，比较患者治疗前后咳嗽、哮鸣音、肺部啰音、胸部X线检查结果及实验室检查结果恢复正常时间。(4)病原菌清除率：取治疗前后患者痰标本进行细菌培养，细菌分离和培养严格按照《全国临床检验操作规范》[8]执行。全清除，痰培养细菌检查显示无病原菌存在；部分清除，痰培养细菌检查显示有部分病原菌存在；未清除，痰培养细菌检查显示病原菌仍存在；再感染，痰培养细菌检查出新的病原菌并合并感染。病原菌清除率=(全清除菌株数+部分清除菌株数)/检出病原菌总菌株数×100%。(5)SBA测定：取两组患者第3日静脉滴注药物完毕后30 min(峰时)和第4日给药之前(谷时)的静脉血，分离血清备用。将铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌受试菌株接种于脑心浸出液肉汤培养基中，置于35 ℃孵育18 h，将待测血清倍比稀释成1∶1、1∶2、1∶4……1∶64的稀释度，取受试菌株的菌悬液依次加入待测血清中，振荡1 min，充分混匀，置于35 ℃恒温箱中培养18 h[9]。SBA判读，取出反应板，观察细菌生长情况，无细菌生长最低血清稀释倍数即为峰时和谷时SBA。

1.4 疗效评定标准

显效：接受系统治疗后，临床症状与肺部体征消失，实验室指标和肺功能指标恢复正常；有效：气喘、咳嗽、哮鸣音及肺部啰音明显好转，肺功能指标明显改善，实验室指标有所恢复；无效：治疗后临床症状未好转，肺功能指标和实验室检查指标未改善。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效和不良反应发生情况比较

研究组患者的临床总有效率为98.33%(59/60)，对照组为90.00%(54/60)，两组患者临床总有效率的差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者胃肠道异常、肝胆管异常及其他不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前肺功能指标及睡眠效果比较

治疗前，两组患者FEV1、FEV1/FCV、睡眠效果评分、血氧饱和度及动脉血氧分压的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者FEV1、FEV1/FCV、睡眠效果评分、血氧饱和度及动脉血氧分压均明显升高，研究组患者FEV1、FEV1/FCV、睡眠效果评分、血氧饱和度及动脉血氧分压明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者患者临床疗效和不良反应发生情况比较[例(%)]

表2 两组患者治疗前肺功能指标及睡眠效果比较

2.3 两组患者临床症状、C反应蛋白及中性粒细胞恢复时间比较

研究组患者发热、咳嗽、咳痰及肺部啰音等症状恢复时间，C反应蛋白及中性粒细胞恢复时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者病原菌检出结果比较

研究组患者共检出病原菌52株，对照组患者检出病原菌50株，两组患者病原菌检出情况的差异无统计学意义(P>0.05)；但研究组患者的病原菌清除率为88.46%，对照组的病原菌清除率为66.00%，研究组患者的病原菌清除率明显高于对照组，差异存在统计学意义(P<0.05)，见表4—5。

表3 两组患者临床症状、C反应蛋白及中性粒细胞恢复时间比较

2.5 两组患者峰时和谷时SBA比较

研究组、对照组患者峰时SBA相近，经统计分析，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组患者4组质控菌群的谷时SBA均≥1∶2，对照组患者除肺炎克雷伯菌外(1∶1)，其余质控菌群的谷时SBA均<1∶1，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表4 两组患者病原菌检出结果比较[株(%)]

表5 两组患者病原菌清除情况比较

表6 两组患者峰时和谷时SBA及其中位数比较

3 讨论

感染性疾病是我国常见疾病之一，其常见的病原体是细菌，抗菌药物能够抑制或杀灭细菌，从而成为细菌感染性疾病的主要防治药物之一[10]。抗菌药物具有起效快、疗效显著等特点，在极大程度上减少了人们对感染性疾病的畏惧，成为治疗感染性疾病的“万能药”。然而,随着人们越来越多地滥用抗菌药物，导致耐药菌株不断出现，严重降低了抗菌药物的疗效，且用药种类及给药频率的增加也造成患者身体素质降低，并增加了患者的精神压力及经济负担[11]。因此，合理应用抗菌药物以降低细菌耐药发生率从而确保治疗效果成为研究的热点[12-13]。

头孢哌酮钠舒巴坦钠是临床逐渐推广应用的复方制剂，其中头孢哌酮属于经典的第3代头孢菌素，舒巴坦为广谱β-内酰胺酶抑制剂，头孢哌酮钠舒巴坦钠复方制剂在应用过程中可有效地起到协同抗菌活性，并提高对β-内酰胺酶的稳定性，其抗菌活性是单独应用头孢哌酮钠的数倍[14-15]。慢性阻塞性肺疾病为常见的感染性疾病，头孢菌素类抗菌药物是治疗的首选药物[16]。然而，目前人们对抗菌药物过于依赖，导致头孢菌素类药物被滥用，包括用药选择、给药剂型、给药频率及给药时间等方面均存在不合理情况，在增加细菌耐药发生概率的同时降低了治疗效果[17-18]。目前，关于抗菌药物品种选择、用药疗程和联合用药不合理情况的研究较多，而规范给药频次对于临床疗效影响的研究较少，适当的给药频次被世界卫生组织合理用药生物医学标准证实为合理用药的基础。

本研究结果显示，研究组患者的治疗总有效率明显高于对照组，治疗后的FEV1、FEV1/FCV、睡眠效果评分、血氧饱和度及动脉血氧分压均明显高于对照组，发热、咳嗽、咳痰、肺部啰音、C反应蛋白及中性粒细胞恢复时间明显短于对照组。进一步对病原菌清除率的研究结果显示，研究组患者的病原菌清除率明显高于对照组，分析认为研究组采用每8 h给药1次的频次能够有效地杀灭病原菌，疗效优于每12 h给药1次。根据对SBA的研究结果显示，研究组采取每8 h给药1次的方式，能较好地满足峰时SBA≥1∶8、谷时SBA≥1∶2的治疗要求，具有良好的疗效；对照组采用每12 h给药1次的方式，峰时SBA与研究组无差别，能够达到较好的峰时血药浓度，但谷时SBA≤1∶1，已无抗菌活性。抗菌药物治疗中，需结合药物的药动学和药效学制定有效的治疗方案，可以依据抗菌药物峰时SBA≥1∶8确定给药剂量，谷时SBA≥1∶2给予合适的用药频次，以达到更好的治疗效果。

综上所述，头孢哌酮钠舒巴坦钠每8 h给药1次可显著提高慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床疗效，并可有效提高病原菌杀菌率，SBA结果显示该方案具有良好的抗菌效果。但本研究并未对患者进行长期随访追踪，有待后续深入拓展分析。