衰弱与老年人认知功能障碍相关发病机制的研究进展

王 影，陈艺舟，高明龙 综述 刘永哲 审校

衰弱是一种临床状态，其特征是机体的稳态储备能力减弱，在面对压力时重建体内平衡的能力降低。对于衰弱，最广泛使用的概念是Fried表型，它根据以下五种症状中的三种或三种以上来定义衰弱:无意识的体重下降、行动迟缓、衰弱、疲惫和低体力活动。在人类衰老过程中，所有的人都会出现认知功能衰退，部分老年人最终会导致认知功能障碍，甚至痴呆。在中国，老年人衰弱前期和衰弱的发病率分别为33.9%和9.9%。与非衰弱老年人相比，衰弱老年人的认知能力普遍较低[1]，衰弱或衰弱前期合并认知功能障碍的老年人患病率为5.1%[2]。既往研究表明，衰弱可以预测认知功能障碍和痴呆的发病率。与认知功能正常的老年人相比，发生认知功能障碍的老年人在4年内出现衰弱前期或衰弱的风险更高[3]；认知功能障碍的衰弱前期患者功能性残疾患病率风险和不良生活事件风险都增加了2倍，死亡风险增加了1.8倍；而认知功能障碍的衰弱患者的患病率增高了12～13倍，低生活质量的发生率增高了5～27倍，死亡风险增加了5倍[4]。由此可见，衰弱与认知功能障碍是密切相关的，二者可能是一个互相影响的恶性循环。在对其中一种疾病的治疗过程中，也能起到对另一种病的治疗、干预或防范作用。笔者对衰弱和老年人认知功能障碍的共同发病机制进行综述。

1 慢性炎性反应

慢性炎性反应是老年相关疾病的重要原因之一，炎性反应与衰老过程密切相关，慢性炎性反应可加速衰弱综合征的发生和发展。最近许多研究探讨了使用各种炎性生物标志物，如C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)作为预测老年人衰弱和认知功能表现的指标。

1.1 炎性因子与衰弱 CRP作为急性期炎性反应的产物，在炎性反应出现时升高，但相关研究发现，CRP也是衰弱的独立危险因素[5]，Walker等[6]发现，中年时期较高的CRP水平，以及持续升高的CRP模式，都与几十年后衰弱的发生率增高有关。Mailliez等[7]通过一项荟萃分析发现，CRP、血红蛋白、白蛋白和游离睾酮是衡量衰弱患者最好的生物标志物。血清CRP水平还与衰弱相关的临床疾病有关，例如，功能状态较差的老年癌症患者[8]。一项回顾性研究发现，与健康组相比，衰弱组的CRP浓度始终高于对照组，并且发现CRP浓度随着年龄的增长在女性身上有所增加，但在男性身上则没有[9]。

IL-6是维持体内内环境稳态的典型细胞因子，当体内动态平衡被破坏或组织损伤感染时，IL-6会立即产生，并通过激活急性期免疫反应帮助宿主进行防御。Ma等[10]的研究发现炎症介质是老年人衰弱和机体功能下降的生物标志，血清IL-6水平与握力和步态速度呈负相关。

TNF-α由多核巨细胞产生，可诱导细胞凋亡，导致炎性反应失衡。在一项对老年创伤患者为期一年的前瞻性分析中发现，衰弱与创伤协同作用，增加急性炎性反应，衰弱患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6和胰岛素样生长因子-1(IGF-I)水平高于非衰弱患者[11]。Nascimento等[12]发现，TNF-α和TNF-β水平在衰弱前期组均明显高于非衰弱组，并建议在实施预防性保健策略，评估衰弱程度时，应特别关注TNF-β的血浆水平。

1.2 炎性因子与认知功能障碍 CRP水平不仅是衰弱的危险因素，有研究发现，即使轻微升高的CRP血浆水平还与认知能力下降的风险有关，并且在65岁以上的人群中得到了证实[13]。Zheng等[14]发现高敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度与长期认知能力下降之间存在显著的相关性，hs-CRP可作为认知功能下降的生物标志物。Ali等[15]发现，老年患者的重度抑郁与认知功能下降有关，而认知功能下降可能与外周循环内IL-6水平有关，在控制了抑郁状态的严重程度和体重指数后，发现这些患者的血清IL-6与认知测试呈负相关。Kim等[16]发现，血清TNF-α和IL-6水平与认知功能呈负相关,血清IL-6水平可能是阿尔兹海默症(AD)的生物标志物。

TNF-α水平与认知功能呈负相关[17]，Magalhães等[18]研究结果提示，TNF-α与认知功能下降有关，可能是痴呆和早期认知损害的基础。在一项首次研究强迫症患者IL-1、IL-6、TNF-α水平与认知功能的关系中发现：TNF-α水平与即刻记忆、言语学习、干扰效应、即刻回忆、延迟回忆和识别呈负相关[19]。在一些实验研究中发现TNF-α和IGF-I的信号通路相互作用，IGF-I可能参与术后认知功能障碍(POCD)的发病机制，与非POCD患者比较，POCD患者血浆TNF-α升高，IGF-I水平降低，TNF-α与IGF-I值呈显著负相关，说明TNF-α水平的升高与IGF-I水平的降低相互作用可能导致恶性循环，进而导致了POCD的发生[20]。

2 骨骼肌减少症

骨骼肌减少症，又称肌少症，是一种因年龄增长而导致的肌肉质量和功能丧失，是老年人的一种常见疾病，与多种不良健康结果有关，对生活质量、残疾和死亡率有显著影响。

2.1 肌少症与衰弱 衰弱的主要病理表现是肌肉质量和力量的丧失，从而影响运动能力和日常生活能力，因此肌少症被认为是衰弱的主要物理驱动因素之一，甚至可能是衰弱的前兆状态。衰弱和肌少症在帕金森病患者中比在普通人群中更常见，并且与疾病的不良病程相关[21]。肌少症与衰弱前期和衰弱密切相关，而认知能力下降仅与衰弱有关[22],Delgado等[23]发现衰弱与慢性肾脏病患者肌肉面积大小相关，是导致肌肉萎缩的决定性因素。研究显示，随着年龄的增长，血清炎性因子如IL-6和CRP、TNF-α水平显著升高，与肌肉质量、力量和功能减退呈正相关[24]，TNF-α可以抑制骨骼肌蛋白合成，IL-6可以阻碍IGF-I的合成代谢，诱发胰岛素抵抗，减少骨骼肌蛋白的合成。由此可见，慢性炎性反应是导致肌少症和衰弱的共同通路，可能的机制为炎性因子通过减少骨骼肌蛋白的形成导致肌少症，从而导致衰弱的发生，具体的机制尚不明确，还需进一步探索。

2.2 肌少症与认知功能障碍 肌少症与老年人认知功能障碍密切有关。来自日本的一项前瞻性研究显示，肌少症患者在随访期内的认知功能比健康人明显恶化，考虑肌少症是社区居住老年人认知能力下降的独立危险因素[25]。同时也有研究发现，认知障碍患者的肌少症患病率较认知正常者升高[26]。2019年的一项系统回顾纳入共7045例患者的10篇研究进行分析，也发现了肌少症患病率与认知障碍有显著相关性，并共享风险因素如抑郁、肌肉功能丢失、营养不良[27]。另一项研究发现，肌肉减少指数与低认知得分显著相关，肌少症作为机体衰弱的一个组成部分，在一般人群的认知功能下降中起着重要的作用，动脉硬化和脑白质过高可能为其信号机制[28]。有研究者发现肌肉中含有一种可以编码脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的基因，通过促进神经元的有丝分裂，加强神经元的增长和分化，促进突触的生长，从而减少认知功能障碍的发生[29]。胰岛素抵抗也可能是肌少症与认知功能障碍的共同机制，胰岛素是一种直接作用于骨骼肌的合成代谢激素，Deger等[30]发现胰岛素抵抗是晚期肾脏病患者肌无力的重要决定因素。IGF-I可调节神经可塑性影响认知功能[31]，并随机体活动量增加而增加，因此，肌少症患者IGF-I可能相应减少，进一步诱发或者加重认知功能障碍。另有学者研究发现，大脑区域重叠、淀粉样蛋白沉积、脑白质高信号、动脉硬化、慢性炎性反应和氧化应激等可能为肌少症与认知功能存在的共同发病机制[32]。

3 营养不良

营养不良是一种可独立发生的疾病，但也常常并发于一种或多种临床疾病，主要是由于摄入的营养不足或营养失衡引起。老年人营养不良是老年人群中较为普遍的问题，一般是由较为复杂的因素综合导致，包括生理因素，心理因素，疾病因素等。

3.1 营养不良与衰弱 营养摄入不足与衰弱密切相关，衰弱前期和衰弱期老年人营养状况较健康老年人差[33]，而营养状况较好、TNF-α、前期白蛋白、总蛋白水平较高的住院老年患者发生衰弱的可能性较低，这些与营养相关的生物标记物可用于评估老年患者的营养状况和衰弱状况[34]。

在老年门诊患者中，营养不良与3个衰弱特征独立相关。一项系统回顾和荟萃分析显示，在社区居住的老年人中营养不良和衰弱是紧密相关的，平均3名营养不良的老年人中有2人身体衰弱，而近10%的衰弱的老年人被确定为营养不良[35]。因此，在社区居住的老年人中，衰弱和营养不良密切相关，相互影响，无论是衰弱或衰弱前期的老年人还是营养不良或有营养风险的人都应及早发现，并提供适当的干预措施[35,36]。Cuesta等[37]回顾性分析发现，添加营养丰富的蛋白质乳制品对衰弱有积极的影响，可以提高体能，减轻肌肉力量的损失，从而有助于预防老年人群肌少症的发生，在一定程度上减少衰弱的发生。

3.2 营养不良与认知功能障碍 营养在认知功能中也具有重要作用，缺乏营养素可导致认知功能的下降。营养素如维生素C、维生素E、类胡萝卜素、多酚和花青素等具有直接抗氧化作用，硒、锌等元素也作为具有抗氧化活性的蛋白质或酶的辅因子参与抗氧化过程。上述营养物质摄入不足时，可能通过氧化应激或抗氧化不足的机制参与痴呆的发生和发展[38]。Abdulan等[39]研究证实了营养不良与认知功能损害之间的重要相关性，并证实营养不良评分可用于预测老年透析患者的抑郁情况。有研究结果表明，中老年高同型半胱氨酸血症患者补充叶酸、维生素B6、维生素B12可部分改善认知功能，并且降低血清同型半胱氨酸水平[40]。

4 氧化应激反应

氧化应激反应是指体内氧化与抗氧化的一种失衡状态，可导致活性氧(ROS)累积。而伴随着ROS大量累积，可以使大分子发生氧化损伤反应，进而引起组织和器官功能的损伤或丧失。

4.1 氧化应激反应与衰弱 氧化应激能够导致多种疾病的发生，衰弱也是其中之一。氧化应激是衰弱个体与非衰弱个体间最有效的区别途径[41]。lvarez等[42]发现氧化应激和炎性反应是作为衡量衰弱的潜在生物标志物和驱动因素，与衰弱具有显著相关性。可能存在的机制为氧化应激反应引起机体蛋白酶体的活性增加从而加速肌肉分解，造成骨骼肌的损伤，机体活动量下降从而诱发衰弱。除此之外，氧化应激还能引发多种途径的炎性反应导致衰弱的发生[43]。

4.2 氧化应激反应与认知障碍 氧化应激和认知功能障碍的发生也有一定的关系。在一项关于脑小血管病的研究中发现，认知功能障碍的发病机制可能是氧化应激以颅内小血管为靶点，导致脑血管结构及功能发生变化，从而引起认知功能障碍[44]。另有研究发现，氧化应激能够释放多种细胞毒性物质，活化小胶质细胞，直接引发神经元损伤和死亡，最终导致认知功能障碍的发生[45]。慢性疾病相关的氧化应激可以导致骨骼肌的消耗，并伴有神经元变性和认知障碍，与身体机能和认知功能呈负相关，被认为是肌少症和认知功能障碍的共有机制[46]。在一项关于慢性精神分裂症患者认知功能障碍研究中发现，精神分裂症患者机体处于氧化与抗氧化系统的失衡状态，其可能的通路为血浆同型半胱氨酸损伤血管内皮细胞，细胞内ROS含量增加，从而引起内皮细胞内的氧化应激损伤，进而脑部出现器质性病变，导致脑血流的灌注不足而诱发认知功能的障碍。随着患者体内的抗氧化能力减弱，体内自由基增多时会导致多巴胺神经元减少，也伴随认知功能障碍的出现[47]。

综上所述，慢性炎性反应、骨骼肌减少症、营养不良和氧化应激反应是衰弱和认知功能障碍的共同发病因素。但是目前，我国对衰弱和认知功能障碍的相关性研究尚处起步阶段，衰弱与认知功能障碍具体的发病机制尚未完全清楚，还需要更多基础研究来阐明这些观点，将衰弱与认知功能的关系变得更加深入透彻，对预防认知功能障碍的发生及改善其预后起到一定的作用。