新型冠状病毒肺炎患者消化系统受累的临床表现及其发病机制

管国宇 陈 敏 郑松柏*

复旦大学附属华东医院消化内科1(200040) 武汉大学中南医院老年医学科2

目前新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情爆发已1年余，至今仍在全球范围内大流行，严重危害全球人民的生命安全和身体健康。COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道传染病。该病毒属于β冠状病毒属，类严重急性呼吸综合征(SARS)病毒种，为正链单股RNA冠状病毒，直径约60～140 nm，与SARS病毒具有79%的同源性，结构蛋白包括核衣壳蛋白、刺突蛋白、跨膜糖蛋白等[1]。SARS-CoV-2可通过与细胞膜表面的血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)结合感染机体细胞，两者结合强度为15 mol/L，高于SARS病毒，具有更强的传染性,主要通过飞沫和接触传播，粪-口、气溶胶以及母婴等传播途径目前尚未被证实，人群对其普遍易感[2]。与SARS-CoV-2具有高度亲和力的ACE2广泛分布于人体众多组织器官的细胞膜表面，尤其在Ⅱ型肺泡上皮细胞、回肠上皮细胞、食管上皮细胞、尿路上皮细胞、肾近端小管上皮细胞、心肌细胞等细胞膜上丰富表达[3]。因此，SARS-CoV-2感染可导致多系统损害。多项研究[4-6]表明，在胃肠道上皮细胞、胰腺细胞以及肝脏细胞的细胞膜上均分布有ACE2，因此，SARS-CoV-2感染者的消化系统表现较为常见。本文就SARS-CoV-2感染者消化系统受累的临床表现及其发病机制作一综述。

一、胃肠道受累的临床表现及其发病机制

1. 临床表现：尽管COVID-19患者的典型症状为发热、咳嗽等呼吸道感染症状，但仍有部分患者会出现消化系统症状，发生率约为31.8%，包括食欲不振、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便血等，患者平均年龄为46.1岁，潜伏期为4 d[6]。腹泻是COVID-19患者最常见的胃肠道症状，常出现于病程早期，约19.4%的患者以腹泻为首发症状，平均病程(5.4±3.1) d，排便频率(4.3±2.2)次/d，女性高于男性，多为水样便，亦可为血便，呈自限性[7]。与成人相比，恶心、呕吐则更易出现在儿童群体中[8]。腹痛在COVID-19患者中较为少见，疼痛部位多样，可表现为上腹部、全腹部、脐周疼痛等[9]。COVID-19患者亦可出现便血，由病毒攻击肠道所致；对于危重症COVID-19患者，便血则是肠道功能衰竭的常见表现之一[10]。

近期研究[11]显示，117例SARS-CoV-2感染患者在住院期间无消化道症状，出院后52例(44%)出现消化道症状(作者定义为消化道后遗症)，由此提出SARS-CoV-2感染患者出院后需给予合理的消化道管理。

2. 发病机制

①ACE2途径：ACE2在小肠上皮细胞膜表面大量表达，下消化道上皮细胞膜ACE2的表达明显高于上消化道上皮细胞膜(13∶1)，提示SARS-CoV-2具有经ACE2途径感染机体肠道细胞的分子基础[4]。Sun等[12]的研究向人血管紧张素转换酶2(hACE2)小鼠模型胃内注射SARS-CoV-2后，在小鼠气管和肺部均检测到高水平病毒RNA，分别为2.9×106copies/g和3.2×106copies/g，与经鼻内途径感染相当，进一步证实ACE2是SARS-CoV-2入侵机体胃肠道组织的重要途径。在临床上，COVID-19患者胃肠道组织病理表现为上皮间质中大量浆细胞和淋巴细胞浸润，且在胃、十二指肠以及直肠组织均有SARS-CoV-2核衣壳蛋白表达，表明SARS-CoV-2可感染胃肠上皮细胞，并在宿主细胞内复制、增殖[13]。部分COVID-19患者在呼吸道分泌物样本SARS-CoV-2 RNA检测呈阴性后，粪便样本SARS-CoV-2 RNA仍能保持数周阳性，粪便中脱落的病毒颗粒可能由感染胃肠细胞的SARS-CoV-2所分泌[14]。因此，COVID-19患者病程早期出现消化系统症状，可能是SARS-CoV-2经ACE2途径直接感染并损害胃肠上皮细胞所导致。此外，伴有消化系统症状的COVID-19患者家庭聚集性发病率和粪便中SARS-CoV-2 RNA检出率较无消化系统受累的COVID-19患者高，提示SARS-CoV-2仍存在粪-口途径传播的可能性[15]。

②微生态失衡：以往研究[16]表明，色氨酸经ACE2/氨基酸转运体蛋白1(AT1)途径转运至肠上皮细胞中，并通过mTOR通路影响肠道抗菌肽表达，从而参与调节肠道微生态平衡。SARS-CoV-2可能通过与ACE2结合，影响肠道吸收膳食中的色氨酸，使肠腔内的抗菌肽表达下调，破坏肠道微生态平衡，最终导致COVID-19患者肠道炎症和腹泻的发生。此外，有研究[17]表明，机体肺部与肠道类似，亦存在特定的微生物群，且肠道菌群与肺部微生物群可通过“肠-肺轴”产生双向作用。Groves等[18]的研究显示，小鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后，肠道菌群组成发生变化，提示机体感染SARS-CoV-2后，可能亦通过“肠-肺轴”破坏肠道微生态平衡。Zuo等[19]的研究表明，消化道受累的COVID-19患者的肠道菌群特点为机会性致病菌富集，益生菌比例下降，此可能是SARS-CoV-2通过“肠-肺轴”作用的结果。

二、肝脏受累的临床表现及其发病机制

1. 临床表现：据统计，约27.4%的COVID-19患者合并肝功能损伤，多见于男性患者，以血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)轻至中度升高伴总胆红素(TBIL)轻度升高为主要特点，重症COVID-19患者亦可见血清白蛋白(ALB)下降[20]。与轻症COVID-19患者相比较，重症和危重症COVID-19患者的肝功能损伤率及其严重程度明显升高，甚至可导致急性肝衰竭[21]。

2. 发病机制

①直接损伤：2004年Chau等[22]的病例报道指出，SARS患者受感染的肝细胞中可检测出病毒核酸，且可观察到肝细胞凋亡、气球样变、嗜酸性小体形成、肝小叶内轻至中度淋巴细胞浸润等病理改变。SARS-CoV-2感染者肝脏的组织病理学表现与SARS患者相似。Wang等[23]在电镜下观察到两例COVID-19患者受感染的肝细胞质中存在大量病毒颗粒，带有完整包膜，包膜上存在棘突，呈日冕样，且肝细胞具有线粒体肿胀、内质网扩张、细胞膜受损等超微结构改变。Xu等[24]行肝活检发现受SARS-CoV-2感染的肝细胞胞质内具有诸多小脂肪空泡，且肝小叶和门管区亦有轻度淋巴细胞浸润等病理表现，说明SARS-CoV-2能够进入并在肝细胞内复制、增殖，直接导致肝细胞损伤，引起肝功能异常。

②间接损伤：a. 免疫因素：表现为多器官功能障碍综合征的COVID-19危重患者通常由全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)引起，而SIRS是由细胞因子风暴激活巨噬细胞，造成机体持续炎症状态导致[24]。粒细胞-巨细胞集落刺激因子、白细胞介素-6(IL-6)等致炎性因子在细胞因子风暴中扮演重要作用。Huang等[25]的研究发现，COVID-19患者血浆中与Th1细胞相关的促炎因子如IL-6、干扰素-γ(IFN-γ)等水平升高，同时与Th2细胞相关的抗炎因子如IL-4 、IL-1等水平亦升高，且重症COVID-19患者分泌更高水平的细胞因子，如粒细胞集落刺激因子、干扰诱生蛋白10、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白1α以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等。此外，Xu等[24]的研究结果表明，COVID-19患者致病性T细胞过度活化，颗粒毒素、穿孔素等毒性颗粒水平升高，可导致机体产生严重免疫损伤。尽管COVID-19患者血清细胞因子水平异常，但免疫组化检查示肝组织中CD4+细胞和CD8+细胞稀少，且SARS-CoV-2感染者肝细胞并未发现明显的炎症损伤病理表现，提示免疫异常引起肝细胞损伤的机制仍需进一步研究[23]。b. 药物因素：Zhang等[26]指出COVID-19患者肝功能损伤可能与药物相关，一些用于治疗COVID-19及其相关并发症的药物，如羟氯喹、抗病毒药物以及抗菌药物，可能导致肝毒性。Lenti等[21]的研究发现，在接受洛匹那韦、利托那韦以及瑞德西韦治疗的SARS-CoV-2感染患者中，血清ALT、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)升高。Makin等[27]亦报道了2例COVID-19患者在应用羟氯喹治疗后引起暴发性肝衰竭。

三、胰腺受累的临床表现及其发病机制

1. 临床表现：Wang等[28]的研究表明，胰腺损伤可见于COVID-19患者的病程中，发生率约17%，患者出现淀粉酶、脂肪酶以及血糖水平升高，提示胰腺组织损伤。Hadi等[29]报道了1例几乎不饮酒的女性COVID-19患者，在入院11 h后血清淀粉酶水平显著升高(>1 500 U/L)，腹部超声表现为胰腺弥漫性肿大、而无肝胆管结石，且该患者的母亲在入院时出现上腹、脐周疼痛，伴血清淀粉酶显著升高(934 U/L)，提示两例患者为SARS-CoV-2感染相关的急性胰腺炎。此外，有研究[30-32]显示，糖尿病COVID-19患者住院期间的死亡率和糖尿病酮症酸中毒发生率升高，而非糖尿病COVID-19患者新发1型糖尿病的发病率升高。目前关于COVID-19患者胰腺损伤的临床研究较少，尚需大量临床资料予以补充。

2. 发病机制

①ACE2途径：Liu等[5]的研究发现，ACE2在胰腺内分泌细胞膜和胰腺外分泌细胞膜上均可见表达，且在胰腺组织中的表达略高于肺组织，因此，SARS-CoV-2可能通过ACE2与胰腺内、外分泌部细胞膜结合，损伤胰腺实质细胞。但Kusmartseva等[33]的研究结果显示ACE2仅在胰腺腺泡细胞膜、导管细胞膜等外分泌部细胞膜表面低中度表达，而在胰腺β细胞、α细胞等内分泌部细胞膜表面无明显表达，且胰腺组织活检亦仅表现为胰腺腺泡细胞重度脂肪化、中度动脉硬化、胰岛细胞纤维化等非特异性病理表现。姚小红等[34]在COVID-19患者胰腺组织中亦未检测出SARS-CoV-2病毒颗粒。故SARS-CoV-2是否会通过ACE2途径损伤胰腺，尚需行进一步深入研究。

②免疫失衡：高血糖状态可导致机体固有免疫和体液免疫损伤，刺激机体产生过量细胞因子，诱发机体形成炎症风暴，使机体抵御能力下降[35]。与非糖尿病COVID-19患者相比，糖尿病COVID-19患者外周血淋巴细胞计数下降，中性粒细胞计数显著上升，且血清IL-6和C反应蛋白(CRP)水平显著增加[36]。早前的人体和动物实验表明，某些病毒具有致糖尿病性[37]。部分非糖尿病COVID-19患者出现了新发的1型糖尿病[32]。因此，SARS-CoV-2感染机体后，可能通过诱导机体产生高血糖状态，触发机体炎症风暴，造成COVID-19患者胰腺组织损伤。

③药物因素：COVID-19患者应用非甾体抗炎药和糖皮质激素治疗可诱发胰腺炎[28]。使用托珠单抗和洛匹那韦/利托那韦等药物会导致高甘油三酯血症，从而引起与高甘油三酯血症相关的急性胰腺炎[38]。此外，在应用巴瑞克替尼治疗COVID-19患者时，血清淀粉酶水平显著升高(1 789 U/L)[39]。上述研究提示与药物相关的急性胰腺损伤并非罕见。

四、结语和展望

消化系统表现既是SARS-CoV-2感染全身中毒症状的一部分，亦是其直接攻击肠道上皮细胞、肝胆胰腺细胞的结果，且可能与治疗药物对消化系统的损伤和肠道微生态失调有关。SARS-CoV-2入侵机体的重要途径ACE2能够在胃肠道、肝脏以及胰腺细胞中表达，且在COVID-19患者粪便中检出了SARS-CoV-2 RNA，提示粪-口途径是SARS-CoV-2潜在的传播途径。深入研究SARS-CoV-2感染者消化系统受累的临床表现及其发病机制，对寻找相应的消化系统症状的干预靶点，甚至对进一步明确SARS-CoV-2感染的粪-口传播途径具有重要意义。