肠内营养补充谷氨酰胺治疗重度急性胰腺炎的meta分析*

许梦婷 彭庆达 李 健

深圳市中医院重症医学科1(518000) 广州中医药大学第二临床医学院2广东省中医院大学城医院重症医学科3

重度急性胰腺炎(SAP)患者常处于高分解、高代谢状态，并伴有大量炎性介质的释放，可诱导全身炎症反应综合征(SIRS)，最终导致持续(>48 h)器官衰竭[1-2]。SAP病情进展快，死亡率可高达15%～30%[3]。大量研究[4-5]资料显示，肠内营养(enteral nutrition, EN)可抑制全身炎症反应、改善肠道屏障、减少SAP的并发症发生率和死亡率。

近年来，谷氨酰胺作为分解代谢状态时肠黏膜细胞的重要能量来源和修复肠道功能的有益营养物质，已越来越受到临床医师的关注[6]，但关于谷氨酰胺强化营养支持的随机对照试验(RCT)结果存在矛盾。目前的meta分析显示静脉应用谷氨酰胺对SAP有一定的益处[7]，但肠内补充谷氨酰胺对SAP患者的临床疗效尚未达成一致。同时国内外众多SAP诊治指南均建议首选EN治疗，但仍未明确是否应添加谷氨酰胺[8-9]。本研究通过系统性评价EN补充谷氨酰胺对SAP病情和预后的影响，旨在为SAP的治疗提供一定的新思路。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、重庆维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等数据库中有关EN补充谷氨酰胺治疗SAP的研究，检索时间均为建库至2020年6月，同时手工检索相关期刊、杂志和可获取全文的meta分析的参考文献。中文检索词：重症急性胰腺炎、出血坏死性胰腺炎、急性胰腺炎、肠内营养、谷氨酰胺；英文检索词：Severe acute pancreatitis, Acute Pancreatitis, Pancreatitis, Acute Necrotizing, glu-tamine等，按“PICOS”原则，采取主题词和自由词相结合的方式。

二、纳入和排除标准

1. 纳入标准：①RCT，语种不限；②临床确诊为SAP患者，性别、地区不限；③对照组采用EN，谷氨酰胺组为EN基础上肠内补充谷氨酰胺。

2. 排除标准：①文献类型为综述、经验总结、指南等非随机对照研究；②诊断标准不明确者；③谷氨酰胺补充方式为静脉滴注等其他非肠内补充；④无法获取研究数据或重复发表的文献；⑤体外细胞实验或动物实验等基础研究。

三、文献筛选和资料提取

由2名研究者根据预先制定的纳入和排除标准独立、严格筛选文献，阅读文献的标题和摘要，粗筛出符合纳入标准的试验后，阅读全文确定是否纳入并提取相关资料。遇到分歧时与第3名研究者讨论决定。提取项目包括试验方法学特征、例数、干预措施、观察指标等。

四、质量评价

根据RevMan 5.2软件提供的偏倚风险评价标准，对下列内容进行评估：①是否随机化分组；②是否分配隐藏；③是否盲法；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告研究结果；⑥有无其他偏倚。对每项内容作“Yes”(低度偏倚)、“No”(高度偏倚)或“Unclear”(不清楚)的判断。

五、统计学分析

采用RevMan 5.2软件进行meta分析，连续性变量采用标准化均数差(SMD)，二分类变量采用比值比(RR)。采用χ2检验进行异质性分析，I2≤50%提示同质性较好，采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型分析。同时，进行敏感性分析或亚组分析处理。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果

初步检索共获取1 030篇相关的临床研究，剔除443篇重复文献；通过阅读标题与摘要剔除研究类型不符(动物实验、非随机对照试验、系统综述等)的文献531篇；进一步阅读全文，剔除38篇不符合要求的文献，最终共纳入18篇RCT[10-27]，共1 119例患者，其中谷氨酰胺组560例，对照组559例。纳入研究的基本特征见表1。

二、方法学质量评价

所纳入的18篇研究中，2篇[20,26]采用计算机软件进行随机分组，7篇[13,18-19,21,23-24,27]使用随机数字表法，1篇[14]使用与研究无关的统计学家制作的随机序列，8篇[11-13,15-17,22,25]未作详细描述。一篇[14]介绍了分配隐藏，一篇[26]介绍了盲法；一篇[22]研究报道了患者退出和失访的情况。两篇[14,26]进行了最终意向治疗分析(ITT)(图1)。

表1 纳入研究的基本特征

三、Meta分析结果

1. APACHEⅡ评分：共8篇研究[10,12-13,15-17,21,24]报告了APACHEⅡ评分，各研究间异质性较大(I2=84%，P<0.000 01)。敏感性分析显示异质性来源于刘益娟、杨国祥、任文生的研究，剔除这3篇文献后各研究间无异质性(I2=3%，P=0.39)，故采用固定效应模型。结果显示肠内补充谷氨酰胺可明显降低APACHEⅡ评分(MD=-2.20，95% CI: -2.70～-1.71，P<0.000 01；图2)。

2. CRP：共15篇研究[10,12-14,16-22,24-27]报告了CRP，其中一篇未记录均数和标准差[14]，根据McGrath等[28]的方法估算均数和标准差。考虑研究中测量指标的单位不同，将结局指标为CRP或hsCRP的研究进行亚组分析。各研究间异质性较大(I2=87%，P<0.000 01)，敏感性分析显示CRP亚组异质性来源于袁小祥、任文生的研究，而hsCRP亚组异质性来源于杨国祥、雷微和Arutla的研究，剔除上述文献后各亚组研究间无异质性，故采用固定效应模型。结果表明肠内补充谷氨酰胺可明显降低CRP水平(SMD=-1.20，95% CI: -1.37～-1.02，P<0.000 1；图3)。

3. IL-6：共11篇研究[10,16-25]报告了IL-6，各研究间异质性较大(I2=90%，P<0.000 01)，敏感性分析显示异质性来源于童智慧、杨国祥、雷微、王利芳的研究，剔除这4篇文献后研究间异质性较小(I2=44%，P=0.10)，故采用固定效应模型。结果表明肠内补充谷氨酰胺可明显降低IL-6水平，(SMD=-2.09，95% CI:-2.31～-1.87，P<0.000 01；图4)。

4. TNF-α：共10篇研究[16-25]报告了TNF-α，各研究间异质性较大(I2=88%，P<0.000 01)，敏感性分析显示异质性来源于雷微、袁小祥的研究，剔除这2篇文献后研究间异质性较小(I2=33%，P=0.16)，故采用固定效应模型。结果表明肠内补充谷氨酰胺可明显降低TNF-α水平(SMD=-2.61，95% CI: -2.82～-2.39，P<0.000 01；图5)。

图1 纳入研究的偏倚风险图

图2 两组APACHE II评分比较的森林图

图3 两组CRP比较的森林图

5. SAP并发症：共10篇研究[11-12,14-17,21,23-24,26]报告了并发症发生率，并发症包括多脏器功能衰竭(如急性肾衰竭、肝衰竭、心力衰竭等)、休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、SIRS、胰腺脓肿、胰腺坏死、胰腺脑病、继发的各种感染(如腹腔感染、肺部感染等)、消化道出血、肠瘘等。各研究间异质性较小(I2=41%，P=0.09)，故采用固定效应模型。结果显示两组并发症发生率相比差异无统计学意义(RR=0.84，95% CI: 0.66～1.06，P=0.15；图6)。

6. 住院时间：共7篇研究[11,14-17,21,25]报告了住院时间，各研究间存在异质性(I2=88%，P<0.000 01)，敏感性分析未发现导致异质性高的来源，故采用随机效应模型。结果显示肠内补充谷氨酰胺可明显减少住院时间(MD=-4.84，95% CI: -8.08～-1.60，P=0.003；图7)。

7. 死亡率：共8篇研究[11,14-17,21,24,26]报告了死亡率，各研究间无异质性(I2=0，P=0.48)，故采用固定效应模型。结果显示两组死亡率相比差异无统计学意义(RR=0.88，95% CI: 0.51～1.51，P=0.64；图8)。

四、发表偏倚分析

采用漏斗图评估有无发表偏倚，结果显示散点左右不对称，提示可能存在一定的发表偏倚。

讨 论

SAP患者常处于严重应激状态，过度的分解代谢使肠黏膜和免疫细胞对谷氨酰胺的需求远远超过体内合成量，传统肠内、肠外营养已不能满足机体需求。因此，外源性补充谷氨酰胺似乎是有必要的。多项动物实验和临床研究显示谷氨酰胺可改善机体代谢、促进氮平衡、降低肠道通透性、抑制炎性介质释放，肠内补充和肠外补充谷氨酰胺均可减少细菌移位[29-31]。既往的研究[32-33]结果表明，补充谷氨酰胺的营养治疗较单纯肠内或肠外营养更可改善SAP患者营养状况，缩短机械通气时间和住院时间，改善APACHEⅡ评分，减少感染并发症发生率。一项有关SAP患者补充谷氨酰胺的meta分析结果显示强化谷氨酰胺的营养支持对SAP患者有一定的积极意义，同时静脉补充谷氨酰胺在降低并发症发生率和死亡率方面更有优势[7]。然而，一项RCT显示肠内补充谷氨酰胺可改善SAP患者的肠道通透性、氧化应激，但对死亡率没有影响[26]。因此尚不能明确肠内补充谷氨酰胺对SAP临床结局的影响。

图4 两组IL-6比较的森林图

图5 两组TNF-α比较的森林图

图6 两组并发症发生率比较的森林图

图7 两组住院时间比较的森林图

图8 两组死亡率比较的森林图

相关的meta分析虽然将肠内补充谷氨酰胺作为亚组进行分析[34]，但未考虑谷氨酰胺是否联合其他药物且仅3篇研究被纳入，因此不能排除混杂因素的干扰，尚无法说明肠内补充谷氨酰胺对SAP患者是否有益。本研究首次单独评价肠内补充谷氨酰胺对SAP患者的炎症反应和临床疗效的影响，结果显示谷氨酰胺联合EN可降低SAP患者CRP、IL-6、TNF-α等炎症指标，改善患者全身炎症反应；降低APACHEⅡ评分；缩短住院时间。然而需注意的是，各项指标所纳入的研究之间有较显著的异质性。可能的原因是CRP、IL-6、TNF-α为生化指标，不同实验室的检测方法和技术不同导致结果存在差异，也不排除患者的病情严重程度、医院技术水平、用药疗程、药物剂量等不同的影响。由于SAP患者的临床特征不全面，故仅对CRP的研究进行亚组分析，结果显示各研究间仍存在异质性，故进一步行敏感性分析。剔除部分研究后，结果未发生明显变化，提示meta分析结果稳定、较为可靠。肠内补充谷氨酰胺可调节免疫功能，保护肠黏膜屏障，改善肠道菌群失调，降低SIRS并发症的风险,减少多脏器功能衰竭的发生。同时肠内补充谷氨酰胺较单纯EN可减轻患者炎症反应，提高抗炎能力，有助于维持炎症与抗炎的平衡，对改善SAP的病情有一定作用[14,22,35-36]。

本研究发现肠内补充谷氨酰胺对SAP患者的并发症发生率和死亡率无明显影响，这与Arutla等[26]的研究结果相符。推测与单纯EN相比，肠内补充谷氨酰胺的益处似乎是有限的。然而既往多数RCT和meta分析均显示静脉补充谷氨酰胺可降低SAP患者的死亡率[7]，提示谷氨酰胺不同补充方式可能对SAP患者产生不同影响。有研究[37]表明危重患者较低的血浆谷氨酰胺水平与较高的死亡率相关。肠外补充谷氨酰胺较肠内补充具有更好的治疗效果，可能是由于静脉注射谷氨酰胺具有较高的生物利用度，而口服或鼻饲谷氨酰胺主要在肠道和肝脏中代谢，发生首过效应，导致血浆谷氨酰胺水平下降[38]。一项有关上消化道术后患者的RCT发现，静脉补充谷氨酰胺后其血浆含量明显高于肠内补充者[39]。此外一项研究谷氨酰胺对危重患者预后影响的meta分析显示，肠外补充谷氨酰胺可降低ICU患者的死亡率，但通过肠内补充却不能带来同样的益处[40]。因此，尚需进一步研究比较谷氨酰胺不同补充方式对SAP患者预后的影响，寻找最佳的补充方式。

本研究存在一定的局限性：①虽然纳入研究均有明确的诊断标准，但各研究所采用的诊断标准不一致，可能存在异质性。②纳入研究普遍对实施方法的细节描述太简单，大多未具体说明随机序列产生、分配隐藏和盲法的实施方案，方法学质量较低。③倒漏斗图提示研究结果可能存在一定的发表偏倚，考虑可能阳性结果的研究更容易发表。④在纳入的研究中，谷氨酰胺剂量和使用时间不一致，干预节点、观察周期和常规疗法也不相同，可能造成不全面的结果，导致本meta分析存在异质性。⑤本研究经检索后所纳入的文献大多为中文文献，且主要采用国内学会制定的诊断标准，影响结果的外推性。这可能是因为目前国外大多集中于静脉补充谷氨酰胺的研究，肠内补充谷氨酰胺的研究较少。

综上所述，本meta分析显示肠内补充谷氨酰胺对改善SAP病情具有一定的疗效，不仅可明显降低APACHEⅡ评分以及CRP、IL-6、TNF-α等炎症指标，而且能缩短住院时间，但并不能明显降低并发症发生率和死亡率。由于纳入文献质量较低，建议在今后的临床研究中开展更多高质量、多中心、大样本、设计严谨的RCT以进一步评价肠内补充谷氨酰胺治疗SAP的临床价值。