复发TTP治疗后再发Evans综合征1例

郑璐，刘永华，江锦红，方炳木

温州医科大学附属第六医院 血液内科，浙江 丽水 323000

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一种急性、危及生命的血栓性微血管病，由于微循环中形成了血小板血栓，血小板因大量消耗而减少所形成的紫癜，以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征。该病属血液系统罕见病，复发后诊断Evans综合征者目前未见国内报道，为了提高对该病的认识，笔者收治TTP复发后诊断Evans综合征1例，结合文献复习报告如下。

1 临床资料

患者，女，45岁，因“阴道出血10 d，皮肤瘀斑4 d”于2016年10月21日入院。查体：体温38.2 ℃，心率98次/min，呼吸20次/min，血压133/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），贫血貌，精神极差，少言懒语，全身皮肤可见瘀点瘀斑，胸骨无压痛，浅表淋巴结未及肿大，口腔黏膜完整，牙龈无渗血。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心律齐，未闻及明显病理性杂音；腹软，无压痛，双下肢无水肿。四肢肌力检查欠配合，病理征阴性。血常规提示白细胞6.8×109/L，血红蛋白52 g/L，血小板13×109/L， 网织红细胞相对计数0.143，血生化提示总胆红素26.2 μmol/L，直接胆红素9.6 μmol/L，间接胆红素16.6 μmol/L，乳酸脱氢酶3 950 U/L，肌酐 71 μmol/L。外周血破碎红细胞＞5%，ADAMTS-13活性为0%，ADAMTS-13抑制物阳性。尿常规、免疫功 能、自身免疫抗体谱、凝血功能及血肿瘤指标均无明显异常。直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验阴性。骨髓细胞学：骨髓增生活跃，巨核系增生减低。胸部CT、腹部CT及头颅CT检查均未见明显异常，诊断TTP明确。立即行血浆置换[plasm exchange，PE，40～60 mL/（kg·d）]，连续PE 2 d后患者精神状况逐渐好转，入院第5天患者突发抽搐，考虑疾病仍有进展，加用利妥昔单抗（375 mg/m2）， 第7天患者神志清楚，反应好转。继续每日PE[40～60 mL/（kg·d）]并联合环磷酰胺（600 mg/m2，共 1次）、利妥昔单抗（375 mg/m2，每周1次，共3次）、长春新碱（1.4 mg/m2，每周1次，共2次）及激素治疗40 d后逐渐延长PE天数，后复查血常规提示白细胞9.3×109/L，血红蛋白91 g/L，血小板262×109/L， 网织红细胞相对计数0.074，血生化提示总胆红素5.0 μmol/L，直接胆红素1.3 μmol/L，间接胆红素3.7 μmol/L。患者病情好转出院。

2017年5月16日患者因月经量增多再次来诊，查血常规提示血小板10×109/L，复查ADAMTS-13抑制物阳性，考虑TTP复发，入院后紧急PE联合激素、环磷酰胺（5月19日400 mg；5月22日400 mg；5月29日800 mg）治疗后病情好转出院，血小板恢复至403×109/L。院外未定期复查血常规等相关指标。

2019年5月14日因双下肢瘀斑再次入院，查血常规：白细胞6.7×109/L，血红蛋白97 g/L，血小板9×109/L，网织红细胞相对计数0.035；总胆红素8.7 umol/L，直接胆红素2 μmol/L，间接胆红素 6.7 μmol/L，乳酸脱氢酶433 U/L；直接抗人球蛋白试验阳性，直接抗人球蛋白试验IgG阳性，间接抗人球蛋白试验阴性；ANA、抗dsDNA阴性；Ham试验阴性；ADAMTS-13活性正常；TORCH、EBV、CMV相关检测无异常。骨髓象提示红系及巨核系增生活跃，产板差，无破碎红细胞。诊断Evans综合征，给予糖皮质激素1 mg/（kg·d）治疗后血小板恢复正常，6月20日复查血常规：白细胞5.6×109/L，血红蛋白118 g/L， 血小板294×109/L。网织红细胞相对计数0.01。Coombs试验转阴。随访至今无复发。

2 讨论

TTP是一种罕见且危及生命的血栓性微血管病，年发病率虽为百万分之一，但发病凶险，病情进展迅速，病死率高达10%～20%，未经治疗的患者病死率可高达90%[1-2]。该病典型的临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少性出血、神经精神异常、发热及肾脏损害。女性发病率高于男性，并具有复发倾向的特征[2]。

本例患者发病时存在发热和典型的血小板减少性出血、微血管病性溶血性贫血、神经精神异常三联征表现，ADAMTS-13活性0%，ADAMTS-13抑制物阳性，诊断TTP明确，另患者在血小板计数恢复正常30 d后再次出现TTP的临床表现，诊断TTP复发明确。在TTP患者中，有20%～50%的患者会出现复发，并且多在疾病首次发作后的1年内复发[3-4]。TTP复发可选治疗包括PE、利妥昔单抗或联合PE、环磷酰胺、长春新碱、环孢素、重组ADAMTS-13、卡帕珠单抗或多药联合等方案[5-6]。该患者TTP复发入院后即行PE，PE不论对于初诊TTP患者还是复发TTP患者而言都是治疗的首选，而对于单纯PE效果不佳的复发患者，可以选择联合利妥昔单抗等其他药物治疗。该患者因经济原因拒绝联合利妥昔单抗治疗，PE联合环磷酰胺治疗也取得了较好的疗效。

Evans综合征为临床少见病，以同时或先后出现的免疫性血小板减少性紫癜和获得性自身免疫性溶血性贫血为特征。目前，Evans综合征的一线治疗通常是皮质类固醇和（或）静脉注射丙种免疫球蛋白，并且大多数患者可从中获益[7]。本例患者在TTP复发后2年再次表现为贫血、血小板减少性出血，虽总胆红素及间接胆红素不高，可能与早期溶血不明显有关，但直接抗人球蛋白试验阳性，且骨髓象增生活跃，产板差，符合自身免疫性溶血性贫血并免疫性血小板减少，且激素治疗有效，诊断Evans综合征明确。

本例患者在TTP复发后2年时间诊断Evans综合征，既往未见类似病例报道。两种疾病都有免疫紊乱的基础，不排除是同一个潜在因素导致的不同表现。目前，Evans综合征的发病机制不清，可能与体液免疫和细胞免疫缺陷相关，是一种慢性的免疫系统严重失调导致的疾病[8-9]。在体液免疫缺陷上，Evans综合征患者可能存在直接针对红细胞、血小板或中性粒细胞的自身抗体，而获得性TTP可因感染、免疫等因素诱发血液中抗ADAMTS-13自身抗体形成使ADAMTS-13减少及活性下降[10]，这说明在免疫因素上，理论上这两种疾病是可以合并或先后发生的，并且在治疗上存在共通点，但两者是否存在直接或间接联系还需更多临床试验进一步研究。