核苷(酸)类药物治疗CHB患者发生HCC的危险因素Logistic回归分析

朱姣姣 王 勤 王光霞 张毓珍

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis b，CHB)是慢性乙型肝炎病毒感染人体后引起的慢性传染病肝脏疾病，在全世界大约有3亿多CHB感染者[1-2]，CHB持续发展可进展为CHB相关性肝硬化-HCB相关性肝癌[3-5]。HCB相关性肝癌属于原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，在世界上导致死亡的恶性肿瘤中占到第二位[1-2]。目前，对CHB的治疗以抗病毒药物为主[1-2]，其中干扰素及核苷(酸)类似物[Nucleos(t)ide analogues，NA]是最常用的治疗药物，可延缓疾病的进展。临床研究显示[6-7]，即使CHB患者发展到肝硬化阶段，给予抗病毒药物治疗仍然可起到减少病情进展为HCC几率，但是并不能完全阻止疾病向HCC的发展。临床相关研究显示[8-10]，CHB患者年龄、肝硬化程度不同时CHB患者发生HCC的风险性存在不同，为此，本研究对NA治疗CHB患者发生HCC的危险因素进行了Logistic回归分析，为HCC的防治提供参考，现将相关研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月至12月在我院接受核苷(酸)类药物治疗的278例CHB患者临床资料，纳入标准：①均符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)中诊断标准[1]，后期诊断为HCC患者均符合《原发性肝癌诊疗规范》中的诊断标准[11]。②患者临床均采取NA类药物进行规范治疗，抗病毒治疗时间>6个月。③治疗期间有完整的病毒血清学、肝功能等指标检测结果。④患者临床资料完整，有完整的随诊记录，随诊时间截止到2020年1月31日。排除标准：①患者为转移性肝癌。②在NA治疗6个月内发生HCC。③采用干扰素、免疫抑制剂等其他药物治疗者。④合并免疫系统疾病。⑤合并其他原发性恶性肿瘤。⑥妊娠及哺乳期的女性。

1.2 方法

专人对患者资料进行回顾性的调查整理，资料来源主要为患者门诊病历系统资料及随诊记录，调查内容包括患者一般资料及疾病相关性指标、NA抗病毒治疗时间、治疗药物种类，一般资料包括性别、年龄、酗酒史、吸烟史、有无合并糖尿病、HBV感染家族史、HCC家族史等，疾病相关性指标为患者抗病毒治疗前检测结果，包括乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)、HBV-DNA、肝硬化检测结果等，治疗药物种类分为核苷类似物、核苷酸类似物。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计数资料采取卡方检验，多因素分析采取非条件Logistic回归分析，检验值P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料

278例患者中男性162例、女性116例，年龄(60.22±10.53)岁，有酗酒史者32例、吸烟史者76例，合并糖尿病者42例，163例有HBV感染家族史，57例有HCC家族史，83例HBeAg检测阳性，180例HBV-DNA检测阳性，88例合并有肝硬化，97例患者NA抗病毒治疗时间<1年，115例采用核苷类似物治疗、163例采用核苷酸类似物治疗。278例中31例患者发生HCC，发生率为11.15%。

2.2 患者发生HCC的危险因素单因素分析

单因素分析显示性别、吸烟史、HBeAg表达状态、NA抗病毒治疗药物不同时HCC发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，年龄、酗酒史、糖尿病史、HBV感染家族史、HCC家族史、HBV-DNA表达状态、肝硬化状态、抗病毒治疗时间不同时HCC发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 患者发生HCC的危险因素单因素分析

2.3 患者发生HCC的危险因素多因素分析

患者年龄≥60岁、有HCC家族史、HBV-DNA阳性、肝硬化、抗病毒治疗时间<1年是患者发生HCC的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 患者发生HCC的危险因素多因素Logistic回归分析

3 讨论

HCC病死率较高，大多数HCC患者都是以HBV感染相关性肝癌，临床研究显示[3-5]，HBV感染是导致HCC发生的最重要的危险因素。HBV感染在世界范围的感染率高低不一[1-2]，但是在发展中国家及不发达地区发病率相对较高。CHB是HBV感染后导致的肝细胞慢性炎症性疾病，如果病情控制不佳可发展为肝硬化-肝癌，因此，对CHB一般均需要进行抗病毒治疗，以减缓肝细胞受损及肝纤维化进程，降低肝硬化及肝癌的发生率。

目前，临床相关研究显示[8-10]，CHB患者的HCC家族史、肝硬化分级等因素不同时患者发生HCC的风险性明显不同，认为以上因素的存在是与HCC发生密切相关的危险因素，应通过干预以上因素以降低HCC的发生率。NA是临床上常用的治疗CHB药物，分为核苷类似物、核苷酸类似物两大类，CHB患者采取NA等抗病毒药物进行治疗，临床证据显示可以降低HCC的发生率[6-7]，但是并不能完全阻止HCC的发生，仍然有部分患者会发生HCC，为此，本研究对NA治疗CHB患者发生HCC的危险因素进行了Logistic回归分析，以进一步探讨可能影响HCC的相关危险因素，为HCC防治提供参考。本研究结果显示年龄≥60岁的患者相对于年龄<60岁的患者HCC发生率风险性明显升高，这与相关报道显示的患者年龄越大发生HCC的风险性越高结果一致[12-13]，可能是随着年龄增加肝脏代谢功能逐渐下降，加之病毒对肝细胞的损伤，因此更容易出现病情向HCC发展。HCC具有显著的家族聚集性，与遗传因素有关[14-16]，因此有HCC家族史的患者，家族史与HBV感染共同影响，协同作用下增加了疾病向HCC发展的风险性。HBV-DNA阳性提示病毒在复制，持续高水平的感染状态往往更容易让病情进一步向前发展，相关研究显示[17-19]，HBV-DNA阴性的患者HCC的发生率明显低于阳性的患者，本研究结果与以上报道结果一致，另外也说明抗病毒治疗后降低了HBV-DNA水平，改善了肝脏炎症，因此对于降低HCC发生是有益的。从相关报道来看[20-22]，如果CHB患者已经出现肝硬化，则发展为HCC的风险性会明显增加，而且肝硬化分级越高发展为HCC的风险性也越高，本研究结果也证实肝硬化是HCC发生的独立危险因素。CHB患者大部分能进行规范的治疗，少部分患者因为经济等因素会中断抗病毒治疗，如果未能进行积极的抗病毒治疗，HBV可以持续导致肝细胞受损，导致细胞毒性T细胞介导的炎症，同时还会诱发HCC机制中HBX基因的表达等，目前大部分证据证实抗病毒治疗可以降低HCC的发生几率[6-7]。NA是治疗CHB的主要药物，可以明显延缓CHB及肝硬化患者向HCC的发展，在抑制病毒复诊的同时还可减缓肝脏的纤维化，但是核苷类似物、核苷酸类似物对HCC的发生率影响是否存在不同，目前尚无确切证据证实，本研究结果也显示以上两类NA药物治疗的CHB患者发生HCC的风险性之间并无差异性，也提示不同的NA药物治疗对CHB患者发生HCC无影响，但是仍然需要更多研究结果进一步证实。

综上所述，年龄≥60岁、有HCC家族史、HBV-DNA阳性、肝硬化、抗病毒治疗时间<1年是NA治疗CHB患者发生HCC的主要危险因素，无证据证实NA抗病毒治疗药物种类对HCC的发生存在影响，对有上述危险因素的CHB患者应积极进行抗病毒治疗并随访。