我国干细胞临床研究管理现状及对策思考*

黄小慧,黄凯琪,张琪,彭亮

(中山大学附属第三医院,广州市 510630)

近二十年来，干细胞基础和临床治疗研究一直是当代生命科学研究领域的热点，受到全世界范围的关注。干细胞是一类具有不同程度的增殖、自我更新和分化潜能的细胞的总称，可以被进一步诱导定向分化为细胞、组织和器官，用于损伤或病变组织和器官功能的恢复[1]。从既往和正在进行的临床研究中获得的结果表明，干细胞在治疗退行性、自身免疫性和遗传性疾病方面具有巨大的治疗潜力[2]。

然而，作为一门新兴医疗技术，加之干细胞本身的生物学特点，其临床应用存在着致瘤性、免疫原性和异常分化等多种可能的潜在风险。且以逐利为目的的盈利性企业遍布世界各地，利用未经临床证实的干细胞治疗项目，以巨大的盈利为唯一目的，向广大的患者群体骗取对新的治疗方法的希望。其中由于科学原理不明确、作用机制未知、临床前数据不充分、产品质量未经证实、对患者的信息披露不充分和未经测试的给药方法等引起的伦理问题和安全问题备受关注[3]。因此，我国监督管理部门和研究机构必须完善管理体系，加强干细胞临床研究监管制度建设，确保遵循国际公认的伦理规范，以标准的方式规范开展干细胞临床研究工作。本文旨在分析我国干细胞临床研究管理现状，并对干细胞临床研究过程中存在的问题进行分析，探讨我国干细胞临床研究的管理对策。

1 我国干细胞临床研究现状

为规范和促进我国干细胞临床研究，国家卫生计生委、国家食品药品监督管理总局于2015年7月20日联合发布了《干细胞临床研究管理办法(试行)》，这是我国首个干细胞临床研究管理规范。2015年12月，国家开始组织干细胞临床研究机构备案工作，2016年10月，国家卫生计生委、国家食品药品监督管理总局公告了首批30家干细胞临床研究备案机构名单[4]。截止至2019年9月，共有118家机构完成干细胞研究机构备案(包含12家首批军队医院干细胞临床研究备案机构)。根据中国医药生物技术协会官网干细胞备案栏显示，目前共计已有62个干细胞临床研究项目完成备案[5]。

1.1 我国干细胞临床研究相关政策

由于干细胞本身具有多样性、复杂性和变异性，干细胞制剂和产品较以往的医药产品更为复杂，其兼具医疗技术属性和药品属性，因此中国干细胞临床研究相关政策经过多次变动。

我国科技部和原卫生部于2003年12月联合制定了《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》，目的是保证生物医学领域人胚胎干细胞的研究活动遵循我国的有关规定和尊重国际公认的生命伦理准则，促进人胚胎干细胞研究的健康发展。指导原则明确用于研究的人胚胎干细胞的获得方式和必须遵守的行为规范，同时要求必须认真贯彻知情同意与知情选择原则，签署知情同意书，保护受试者隐私。中国食品药品监督管理总局于2003年3月颁布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，将干细胞产品纳入药品进行监管。然而，经过2004年至2006年的审核，中国食品药品监督管理总局认为将干细胞的产品和疗法作为药物进行管理，其可行性和有效性均存在问题[6]。2009年3月，原卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》，目的是加强医疗技术临床应用管理，建立医疗技术准入和管理制度。明确将医疗技术分为三类，对第三类医疗技术实施准入管理。2009年5月，原卫生部发布《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，将免疫细胞和干细胞治疗技术纳入可进入临床研究和应用的第三类医疗技术管理，并实行第三方审核制度[7]。在此期间，大量干细胞公司或机构驱逐利益，利用社交媒体和网络发布广告，接收大量国内外患者并收取高额治疗费用，开展大规模未经证实的干细胞治疗。这种干细胞乱象在国内外均造成负面影响，受到国际的批判指责，也严重影响了干细胞产业的健康、有序发展[8]。

因此，到2011年12月，原卫生部发布了《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，原卫生部和药监局开展为期一年的干细胞临床研究和应用规范整顿工作[9]。在2012年7月1日前，国家暂停受理所有干细胞临床研究项的申请。2013年，国家卫生计生委和国家食品药品监督管理总局在开展干细胞临床研究和应用规范整顿过程中，组织制定了《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》《干细胞临床试验研究基地管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》，进一步规范干细胞临床试验研究工作。

2015年7月20日，国家卫生计生委与国家食品药品监督管理总局依照《中华人民共和国药品管理法》《医疗机构管理条例》，共同组织制定并颁布了《干细胞临床研究管理办法(试行)》。这是我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件。文件强调开展干细胞临床研究的医疗机构是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体。机构应该对干细胞临床研究项目进行立项审查、备案登记和过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理和风险管控。同时，取消干细胞治疗相关技术作为第三方医疗技术进行管理的规定[10]。国家卫生计生委和国家食品药品监督管总局组织干细胞基础和临床相关领域共33位权威专家，组建国家干细胞临床研究专家委员会，为干细胞临床研究规范管理提供技术支撑[11]。《干细胞临床研究管理办法(试行)》的颁布，对我国干细胞临床研究和应用的规范开展、管理和监督具有重要意义。

2019年2月，国家卫生健康委员会和国家药品监督管理总局联合印发了《关于做好2019年干细胞临床研究监督管理工作的通知》。通知明确国家卫生健康委、国家药监局将继续每个季度组织一次干细胞临床研究机构和项目备案材料审核。自2019年起，干细胞临床研究机构与项目备案将实行动态管理，已经备案的干细胞临床研究机构到2020年底仍无研究项目备案的，应当重新提交机构备案材料，未履行重新提交备案材料程序的视为自动放弃备案。今后，干细胞临床研究机构和项目备案将结合进行。拟开展干细胞临床研究的机构，应当将完整的机构备案材料和项目备案材料一并经省级卫生健康行政部门和药品监管部门审核后，报国家卫生健康委、国家药监局备案。国家进一步加大了对干细胞临床研究的监管力度，规范干细胞临床研究体系，实行了干细胞临床研究机构备案和干细胞临床研究项目备案，即“双备案”制度。

1.2 国际干细胞临床研究与应用的准则

国际干细胞研究协会(International Society for Stem Cell Research，ISSCR)发布了2016年《干细胞研究和临床转化指南》。2016年的指南是在2006年和2008年两套指南基础上进行了修订和扩展，以解决干细胞应用作为新兴领域所面临的不断演变的伦理、社会和政策挑战。ISSCR 2016指南提供了一套完整的原则和最佳实践，以推动基础、转化和临床研究的进展。该指南要求在干细胞实践的所有方面都应遵循严格、监督和透明原则，为从业者和公众提供信心。2016年修订后的准则重申了ISSCR 2006年和2008年指南的许多基本原则。2016年指南的核心内容是保持了对伦理敏感的干细胞研究项目必须经过专门的监督程序的普遍必要性。在临床转化领域，2016年指南保留了严格的临床前证据标准和对临床试验前基于干细胞的干预作用机制的高度期望。同时，更新后的指南再次强烈谴责目前广泛推广、提供未经证实的干细胞干预措施，指出这种做法缺乏科学依据，并且利用了患者及其家人的希望。2016年指南涵盖了更广泛的研究和临床工作，并对有争议的监管实践、再生药物产品费用和公众沟通等方面提出建议，对研究企业的诚信、患者福利的首要地位、对研究对象的尊重、透明度和社会公正等遵循原则提供了基础支撑[12]。

2 干细胞临床研究监管体系

由于干细胞产品及制品兼具医疗技术属性和药品属性，自身的复杂性、多样性和不确定性，因此更需要一个健全的监管体系。干细胞临床研究的监管应涵盖国家和机构两个层面。2015年7月颁布的《干细胞临床研究管理办法(试行)》总体上明确了国家监管部门和机构的监管职责，然而，针对干细胞研究和应用的各个关键环节，其监管内容和职能仍需进一步细化。

2.1 国家层面

干细胞临床研究国家层面的监管，包含干细胞临床研究的宏观管理，研究制定并发布相关政策、指南和规范，协调督导干细胞临床研究机构机制建设和风险管控措施。干细胞临床研究的监督管理在一定程度上存在障碍，目前我国干细胞临床研究的经费主要来源是科技部(即各级别的科学研究项目与其经费支持)，但干细胞临床研究的审批和管理部门是国家卫生健康委员会和国家药品监督管理总局，这两个部门管理的是医疗机构而非科研机构，部分干细胞研究项目负责人是科学家而非临床医生，这种矛盾带来监督管理方面的困境。

国家层面应积极统筹协调，发挥联动沟通职能，加强科技部、国家卫生健康委、国家食品药品监督管理总局和相关部委的协商协作，从战略层面推动干细胞产业的发展。系统研究并且完善我国干细胞临床研究政策与法律法规，进一步细化干细胞研究相关指南、指导原则和标准，明确各监管部门的职责。从国家层面进行统筹，将干细胞基础研究、干细胞临床研究、干细胞产品及制品应用、产业化发展各个环节进行有效衔接，助推干细胞临床研究产业发展[13]。

2.2 机构层面

干细胞临床研究机构层面的监管，包括对干细胞临床研究项目的全过程监督管理，对立项审查、登记备案和实施过程进行监管，同时，对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理和风险管控。

机构是干细胞制剂和临床研究质量管理的主体。立项审查方面，机构组建符合要求的高水平的学术委员会对干细胞临床研究项目进行科学性审查，机构伦理专家委员会按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》对干细胞临床研究项目进行独立的伦理审查，确保项目符合学术和伦理规范。关于干细胞制剂制备方面，机构自行制备的干细胞应制定和完善制剂制备质量管理制度，在制剂制备工艺、质量管理、使用前放行、追溯等环节明确流程和责任。另外，对于与制备机构合作，由合作单位提供干细胞制剂的研究项目，应考虑“出制备机构”的放行和“干细胞使用前”进机构接收管理[14]。对于发生严重不良反应具备应急处理机制，有效管控风险。机构对干细胞临床研究的管理应是全程、全面、动态和留痕的，切实落实主体责任。

3 我国干细胞临床研究应用管理中存在的主要问题

随着新兴学科领域的不断发展和新兴技术的不断创新，干细胞研究和临床转化领域的管理面临着层出不穷的伦理、社会和政策挑战，相应的管理规范框架必须及时调整、修订和完善，为干细胞临床研究的有序、规范推进提供支撑。

3.1 国家干细胞临床研究管理规范的局限和不完善

目前，我国干细胞临床研究管理相关的规范文件包括2015年出台的《干细胞临床研究管理办法(试行)》、干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)，另外，2016年10月公布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》和2014年10月公布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》也有相应管理规范。此外，2019年3月，国家卫生健康委办公厅发布《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)意见的函》，面向社会公开征求意见[15]。

《干细胞临床研究管理办法(试行)》是我国首个干细胞管理规范文件，对当时遏制干细胞乱象和规范干细胞临床研究行为具有重要意义。但是，由于其内容相对繁多、庞杂，在职责、流程、制度和监督管理方面虽有提及，但具体划分不够细化，职责界定也不够清晰。且干细胞研究本身极其复杂，从项目立项审查、临床前研究、制剂质量控制、受试者保护、应急制度等方面需逐项谨慎规范，但纵观该管理规范文件每个环节的细节内容，其局限性则立即显现。当然，该管理规范只是一个试行版，且距其颁布已有4年之久，未来仍待不断修改、完善。

3.2 机构内部制度亟待健全

干细胞临床研究项目的审查需要涵盖干细胞基础、临床研究、干细胞制备技术、干细胞质量控制、医学统计学、流行病学等领域的高水平专家，伦理方面的考量需要干细胞学术和伦理委员会专家对项目风险程度进行评估。机构在构建干细胞学术和伦理专家委员会时就需要单独设立，区别于一般医学伦理委员会。另外，在干细胞研究、制剂制备和管理方面亦需要单独形成制度文件，这对机构内部的人力、物力条件均提出要求。由于相应管理体系和规范文件的缺乏，且我国不同地区之间医疗机构管理水平和研究水平参差不齐。因此，机构对干细胞临床研究项目的整体评估、项目开展的整体把控，尤其是风险管控方面承担较大风险。

3.3 干细胞临床研究风险分担机制的缺乏

机构是开展干细胞临床研究的主体，承担主体责任。目前，一般通过购买第三方保险，对参加干细胞临床研究的受试者发生损害或死亡时给予相应的经济补偿。但是，干细胞临床研究相关保险制度尚不健全，关于保险的赔偿范围和标准仍需进一步制定。在实际开展干细胞临床研究时，往往以医疗机构与企业或其他干细胞制备机构合作的方式开展，企业关注知识产权的归属，临床研究结果对企业往后产品研发上市具有重要价值。但研究过程中或后续发生的受试者伤害，其风险则由机构全部承担。这给机构的管理带来巨大压力，若处理不妥，极易加重医患关系紧张。

4 加强我国干细胞临床研究管理的对策建议

干细胞独特的自我更新能力使其在修复受损组织和器官中具有广阔医疗应用前景，各国各地区均对其表现出极大的兴趣，并投以巨大经费助力其发展，干细胞产业以极其迅猛的态势发展并有着巨大的成长空间。干细胞产品及其制品作为当前最为复杂的医疗技术之一，给监管部门和研究者带来了前所未有的挑战。干细胞临床研究的管理需要政府部门和机构管理部门的共同努力，同时也需要研究者、干细胞企业和受试者的积极参与，一同探索适合我国国情的管理对策和建立健全的管理体系。

4.1 明确职能部门责任，加强法律法规建设

目前，我国干细胞临床研究应用的管理规范亟需调整、修订、补充和完善。《干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》对干细胞临床研究的开展起到了规范和指导作用，但其中涉及的职能部门监管职责、措施和干细胞制剂质量要求等需要进一步细化。另外，针对干细胞临床研究各环节的内容，也应有具体的监管要求。例如，对于干细胞制剂质量控制，应充分考虑并涵盖其早期研发、生产、临床前研究、质量控制和临床研究各个阶段的监管要求和措施。再到后期产品的注册备案要求、生产和质量控制要求、规范的临床前研究和产品质量评价，临床研究的申请、审批和结果等评价内容也应充分考量[16]。尤其针对干细胞产品的特定类型，其操作规范、临床适应症都应有明确指导原则和审查要点。建议国家部门应进一步建立和规范干细胞临床研究相关法规和标准，结合目前干细胞临床研究机构和项目备案情况，制定日常监管和风险排查措施，及时了解机构的干细胞临床研究进展，加强监督管理。另外，考虑目前干细胞国际项目合作的开展，有必要扩大全球生物伦理网络，以加强区域和国际各组织内的交流，加强立法制度。

4.2 健全机构内部机制，加强项目审查能力

机构应进一步健全内部干细胞临床研究和制剂制备管理制度，缕清和明确各管理部门、职能部门、人员的职责和操作规范。对干细胞临床研究者、干细胞制剂制备和管理人员加强有关法律法规、科研诚信、伦理诚信和生物安全方面的教育培训，建立相应考核机制，明确各岗位责任。对干细胞临床研究项目的管理，应明确立项审查流程，建立研究过程全过程管理监督和质量评价机制。加强对机构的学术和伦理专家委员会的审查能力建设，及时调整委员会专家结构，确保其审查能力，做好学术和伦理把关工作。对项目进行留痕管理，及时跟踪审查和报告。

4.3 建立补偿机制，切实保障受试者权益

干细胞临床研究的开展离不开受试者的参与，受试者在干细胞临床研究中处于弱势地位，面临着极大的风险，需要切实落实措施保障受试者权益。干细胞临床研究伦理审查有利于实现受试者的保护，伦理审核应包括临床前研究的评估、风险评估，对不良事件的处理和监测，以及对受试者发生损伤伤害后的及时补偿措施评估。除了通过购买第三方保险对干细胞临床研究受试者进行保障，也应考虑建立相应补偿机制，例如由国家相关部门牵头，医疗机构、企业参与出资设立基金会，当受试者权益受到损害时，可通过基金会申请救助[17]。

4.4 开展干细胞临床研究法规培训，确保规范开展研究

国家监管部门和机构应通过多种形式对研究者进行干细胞临床研究法律法规培训，使研究者清晰了解干细胞临床研究应遵循的法律法规和伦理原则，确保其开展干细胞临床研究时严格遵守国家法律规范，切勿触碰法规和伦理底线。在干细胞临床研究项目开展前，机构也应组织项目研究者、合作单位等对项目进行充分讨论，对研究过程风险点进行理性评估，做好风险防范工作和应急预案建立。对于实际开展研究工作的医护人员，也应做好法规指导和培训。

干细胞临床研究应在严格的法律法规、健全的监管体系下规范有序开展，让其治疗的有效性和安全性得以保障，让其学科前沿技术不被肆意滥用，保护伦理公约不受侵犯，为解决当前医疗难题、促进全球健康卫生事业发展和创造经济、社会效益发挥重要作用。