输血相关性坏死性小肠结肠炎研究进展

张 林 综述，芦 起 审校

(重庆医科大学附属儿童医院新生儿科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种严重危及新生儿健康的疾病，也是造成早产儿及极低出生体重儿死亡最常见的疾病[1]，同时新生儿也是临床上需要大量输血的一个群体。因此，对于输血潜在的不良反应受到临床工作者的高度重视，尤其是因输血引起的NEC[2]。有研究表明，输血是引起新生儿NEC的一个危险因素[3-9]，但有研究表明输血和NEC并不存在相关性[10]，可能是输血前严重的贫血导致了NEC的发生[11-12]。因此，关于输血、贫血在NEC发生、发展中的作用需引起重视。本文综述了输血、贫血与NEC的相关性及相关干预措施的介入，以期为预防NEC提供一些建议。

1 输血与NEC的相关性

MCGRAD等[13]早在1987年就首次阐述了输血与NEC的相关性，其回顾性分析了其所在医院的33例NEC的患儿，结果表明输血会增加NEC的发病率(OR=15.1,95%CI2.59～92.51)，尽管其作用机制目前尚不明确，但近年来，越来越多的临床研究都证实了这一点[14]。通过对这些研究归纳、总结后发现，输血相关性NEC多发生在输血后的48 h以内，通常在新生儿出生后的3～5周，对于胎龄更小、出生体重更低的患儿发生输血相关性NEC 风险更高。此外，一些研究发现，合并先天性心脏病尤其是动脉导管未闭的患儿发生输血相关性NEC的概率更高[15-16]。也有研究发现，AB型血的患儿发生输血相关性NEC后恶化概率更高(HR=2.87，95%CI1.40～5.89)[17]，但也有一些研究由于纳入不同血型患儿的数量及研究设计的差异并未发现血型与NEC发病率的相关性[15]。

一项meta分析发现，输血将导致NEC的发病率增高[10]，尤其是在输血后48 h以内；而后在2018年发表的回顾性研究meta分析表明，输血与NEC的发生存在较弱的相关性(OR=1.13,95%CI0.99～1.29)，且纳入的各研究之间具有高度异质性(I2=92%)[18]，对于上述2篇meta分析所得出的不同结果，可能是由于阳性结果或发表偏移，由于早期的研究报道了输血与NEC的相关性，而后期的研究则否定了这种相关性。此外，在2017年的一篇纳入随机试验比较限制性输血策略和自由输血策略的meta分析中并未发现输血量的增加会引起NEC发病率的升高(OR=0.6,95%CI0.30～1.21)。目前，关于输血与NEC的关系尚无统一结论，其机制尚不完全清楚，且目前的研究多以回顾性研究为主，随机对照试验显著偏少，循证证据等级并不高，仍需要进行大规模、多中心、前瞻性的研究。

2 输血引起NEC的可能机制

从理论上来讲，对于早产儿，输血或者贫血都可以改变肠道灌注进而引起或者加重肠道损伤，其中作用机制可能与早产儿内脏血管床的不成熟，输血后导致缺血肠道的再灌注损伤有关[19]，以及类似于输血相关性肺损伤的免疫机制[20]，多种潜在的生物活性介质(如白细胞衍生因子、血小板衍生因子、红细胞储存损伤释放的铁及血红素及细胞外囊泡)引起一系列促炎反应，导致机体对细菌抗原或其他抗原的过度免疫反应[21]。其中，红细胞储存损伤是一个重要原因，红细胞储存后所引起铁的氧化损伤及代谢损伤，引起一氧化氮减少及红细胞变形能力的下降，最终导致微血管灌注不良及组织氧输送障碍，引起或加重肠道缺血[22]；也有研究分析了极低出生体重儿输血前后粪便钙卫蛋白的浓度，该研究发现输血后粪便钙卫蛋白浓度较基线水平升高更多，在多次输血患儿中尤其明显，且粪便钙卫蛋白浓度在红细胞压积越低、输注储存大于21 d的红细胞，患儿红细胞浓度更高。

输血后所导致的一系列免疫炎性反应可能是多因素共同作用的结果，尚有待更有说服力的基础实验进一步证实。

3 输血相关性NEC的结局

有研究报道，输血相关性NEC结局较其他原因导致的NEC结局及预后更差，尤其是导致手术干预率的增高[23-24]，上述研究在死亡率和住院时间上也并未得到一致结论；同时，早期的一篇纳入6篇研究的meta分析发现，输血相关NEC死亡率较非输血相关性NEC高[10]，这提示输血可能会引起更重的肠道损伤；然而有研究发现，术中所见肠道损伤严重程度在输血相关性NEC与非输血相关性NEC中并无统计学差异[25]。众所周知，早产本身就是许多疾病及影响患儿死亡率的一个重要危险因素之一。因此，对于输血相关性NEC的临床结局需要对干扰因素进行仔细评估，应充分考虑影响患儿发病率及死亡率的危险因素，如患儿本身疾病的严重程度及其本身的成熟度等。

4 贫血与输血相关性NEC的关系

随着对输血相关性NEC研究的进一步深入，贫血在其中所起的作用逐渐引起研究者们的重视。有些回顾性研究发现，重度贫血是NEC的一个危险因素[11,26-28]。YOSHIDA等[22]及SAYARI等[23]均发现，红细胞压积越低发生NEC的风险越高，这表明维持一个短暂的高水平的血红蛋白对NEC的发生可能具有保护作用。同时有研究报道，对于出生后8周内有严重贫血的患儿(血红蛋白浓度小于或等于 8 g/dL)发生NEC的风险增高[11]。在2017年进行的一项病例交叉研究也未发现输血与NEC的相关性(OR=1.80,95%CI0.60～5.37)，在该研究的亚组分析中发现贫血(血红蛋白 9.3 g/dL)的患儿(OR=6,95%CI0.7～5.0)发生NEC的风险比未贫血的患儿(OR=1,95%CI0.2～5.0)高，差异无统计学意义(P=0.19)。

目前，对于贫血引起NEC的作用机制尚不明确。此前有研究表明，贫血会损害内脏灌注，增加氧气摄取[29]；同时近期一项前瞻性队列研究发现，贫血可能会导致肝-脂肪酸结合蛋白水平的升高，进而引起肠道损伤[30]，且肠道损伤会随着贫血程度的加重[30]及持续时间的延长而加重[12]；也有研究提示，贫血可能通过增强早产儿巨噬细胞功能而引起肠道炎性反应和屏障功能破坏，从而导致肠道损伤引起NEC的发生[31]，这些基础研究进一步支持了贫血在NEC发生、发展过程中的重要性。然而，输血与贫血本就是一个互为因果的关系，对于输血与贫血的因果关系差异也具有重要意义。因此，对于贫血在NEC中的作用还有待进一步大规模、前瞻性研究证实。

5 喂养和输血相关性NEC的关系

有研究报道，喂养对输血相关性NEC的影响，尤其是在输血前后禁食，输血期间进食可能与肠系膜上动脉血流速度衰减有关，从而改变内脏灌注，而禁食可减少餐后肠系膜缺血的风险，进而减少输血相关性NEC的发生[32]，这在2017年进行的一篇系统评价[33]中也得到了证实，但由于该篇系统评价纳入的均为非随机对照试验，证据等级并不高。随后进行的一项回顾性研究[34]发现，标准化的缓慢肠内喂养显著降低了输血相关性NEC的发生，同时还不影响患儿纠正年龄到2岁时的生长发育水平。然而，BAJAJ等[35]发现，在输血期间停止喂养后NEC的发病率并无明显下降；同时SAHIN 等[36]进行的一项随机对照试验也不提倡在输血期间停止喂养，他们对研究中纳入的154例有过输血病史的患儿分析发现，输血期间禁食组和继续喂养组在NEC的发病率上并无明显差异(禁食组vs. 继续喂养组:0vs. 3.4%,P=0.49)，以及2019年进行的一项期望纳入随机及半随机对照试验的Cochrane系统评价[37]也表示目前的随机对照试验证据不够充分支持禁食是否能降低输血相关性NEC的发生率。此外，关于输血时禁食时间的长短尚无定论。国内有研究报道，输血时暂停喂养6 h可降低输血相关性NEC的发生率[38]。因此，基于目前的临床研究结论，对于输血期间是否禁食及禁食时间的长短的临床证据尚不充分，仍需要设计合理的随机对照试验。

6 小 结

基于目前的临床证据，输血相关性NEC的提出并无不合理之处，但随着临床工作者认识的加深，贫血在其中所起的作用可能更为显著。因此，目前关于输血、贫血在NEC中的作用尚无一致结论，且其中的作用机制尚不明确，因此对于建立一个输血或者贫血引起肠道损伤动物模型的基础研究是很有必要的，更需要一个大型的、多中心的、设计合理的、前瞻性研究来进一步评估输血、贫血与NEC的相关性。同时，临床上临床医师更关注的是如何预防和降低住院期间NEC的发生率及死亡率。因此，对于某些干预措施的评估，比如在输血期间是否禁食及禁食的时间长短尚有待进一步研究，以及能否通过在输血期间补充一氧化氮，增加红细胞中一氧化氮含量来改善微循环灌注尚有待研究；另外，对于如何更好地预防贫血和减少输血的发生仍需进一步研究，以及在输血前仔细的评估新生儿的临床情况及制定合适的输血策略都是至关重要的。