替格瑞洛治疗急性冠脉综合征时引起缓慢性心律失常的研究进展

王晓妍 崔炜

(河北医科大学第二医院心内科 河北省心脑血管病研究所，河北 石家庄 050000)

生活节奏的加快及熬夜等不健康生活方式的日益严峻致使急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发病年龄越来越年轻。而抗血小板治疗在ACS药物治疗中的地位不可撼动，其中的替格瑞洛已被多国指南推荐为一线抗血小板药。替格瑞洛是2010年批准上市的抗血小板新药，属于新型的P2Y12受体的强效拮抗药，对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集反应能产生呈浓度依赖和可逆的抑制作用，在临床上被广泛用于治疗ACS[1]。

替格瑞洛相关的常见不良反应包括呼吸困难、鼻出血、心动过缓、尿酸及肌酐升高等，其中前二者在临床最为常见，而心动过缓及房室传导阻滞等一系列的心律失常现象虽然发生率不高，但一旦发生很可能是致命性的。PEGASUS-TIMI 54研究指出，缓慢性心律失常是服用替格瑞洛的患者早期停服替格瑞洛的常见原因[2]。自替格瑞洛批准上市以来，国内外陆续对其在ACS治疗中心律失常不良反应的发生进行了多个临床研究及疗效观察，现对替格瑞洛管理ACS患者中心律失常的发生率、机制、可能的危险因素、特点、干预及转归做一综述。

1 缓慢性心律失常的发生率

现已发表的涉及替格瑞洛致缓慢性心律失常的文献中，由于样本之间存在一定的差别，因此所得到的缓慢性心律失常发生率不一致，本文所包含的文章中缓慢性心律失常的发生率为0.10%～5.57%。2007年，Cannon等[3]在一项随机对照试验中发现服用常规剂量(90 mg每日2次)替格瑞洛的305例患者中，17例(5.57%)出现不同程度的缓慢性心律失常，且至少出现1次大于2.5 s的心脏停搏，随访中位时间为1个月。2009年，Wallentin等[4]在一项大型随机对照试验中发现服用常规剂量(90 mg每日2次)替格瑞洛的9 235例患者中，有409例(4.43%)出现了以心动过缓为表现的缓慢性心律失常，随访中位时间为12个月。2015年，Goto等[5]的一项多中心、双盲、随机PHILO试验比较了替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者中的安全性和有效性，其中387例服用替格瑞洛的患者中，11例(2.84%)出现以心动过缓为表现的缓慢性心律失常，随访中位时间为12个月。同年，Bonaca等[6]在21 162例患者的随机对照试验中，对患有ACS且服用替格瑞洛患者的疗效及安全性进行了回顾分析，最终在6 988例服用替格瑞洛的患者中，发现有107例(2.04%)出现缓慢性心律失常，随访中位时间为33个月。Hiatt等[7-11]于2017—2019年陆续进行了服用常规剂量替格瑞洛后安全性相关的较为大型的随机对照临床试验，通过查阅数据计算后得到的缓慢性心律失常的发生率分别为0.43%、0.18、0.10%、0.16%和1.18%。本文中，对以上研究中的数据做荟萃分析，得到较为准确的应用替格瑞洛治疗ACS时缓慢性心律失常的发生率为0.83%。

2 发生缓慢性心律失常的机制

腺苷是一种主要通过二磷酸腺苷或三磷酸腺苷代谢生成的嘌呤核苷酸，其血浆水平在细胞发生应激后可提升。Turgeon等[12]发现腺苷会减慢通过窦房结和房室结的传导，进而引起心动过缓。Bonello等[13]研究指出，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗的ACS患者的腺苷在血浆中的浓度显著升高。多项研究指出，替格瑞洛可能会通过抑制平衡型核苷转运体-1来增加血浆中腺苷的浓度，它所引起的心动过缓与其增强窦房结及房室结中的腺苷浓度有关[14-15]。还有研究指出，腺苷有关假说能解释与替格瑞洛有关联的夜间心脏停搏，迷走神经介导的夜间心动过缓很可能与局部腺苷浓度的升高有关[13，16]。但有研究表明，替格瑞洛导致缓慢性心律失常的机制尚不明确，这是由于腺苷主要影响房室的传导，而替格瑞洛引起的病变大多影响窦房结；还有一种可能是因为心脏的自律性或传导很可能被P2Y12抑制剂直接影响[17]。目前，替格瑞洛引起缓慢性心律失常的作用机制尚未完全阐明，还需进一步的临床及基础研究。

3 替格瑞洛致缓慢性心律失常的可能危险因素

Pujade等[18]进行的大型荟萃分析中对替格瑞洛的剂量进行了亚组分析：在60 mg每日2次时风险不显著(RR1.21，95%CI0.94～1.55)；90 mg每日2次时风险显著(RR1.13，95%CI1.04～1.24)；180 mg每日2次时发生缓慢性心律失常的风险增加(RR2.26，95%CI1.20～4.28)。分析结果支持剂量依赖性效应的假设，即服用负荷剂量的替格瑞洛更易引起缓慢性心律失常。Nicol等[19]指出，替格瑞洛联用β受体阻滞剂会增加心脏传导障碍的风险，医生应意识到此类药物潜在的副作用。Baker等[20]提出，与无糖尿病的患者相比，接受替格瑞洛治疗的糖尿病患者可能与药物导致传导系统疾病之间存在更强的关联。杨林承等[21]在整理小样本量个案报告后指出，对合并糖尿病及存在基础心脏传导系统异常的冠心病患者，应用替格瑞洛后更应密切关注心律情况。Movahed[22]指出，在糖尿病患者甚至在亚临床患者中，心脏传导异常的发生率更高。Guzman等[23]指出，存在左束支传导阻滞的糖尿病患者中晚期心血管疾病的患病率增加。由此可见，服用负荷剂量替格瑞洛的患者，服用替格瑞洛的同时联用β受体阻滞剂的患者以及服用替格瑞洛时本身就已存在糖尿病或基础心脏传导系统异常的患者，发生缓慢性心律失常的风险更大。

4 缓慢性心律失常发生的特点

韩雅玲[24]指出，替格瑞洛诱发的心脏停搏通常来说能自行缓解，一般不需特殊处理，但需密切关注。Rosset等[25]报道的1例40岁女性患者在服用替格瑞洛2 h后出现窦性心动过缓，随后无需处理窦性心律自发恢复正常，监测1周心动过缓，未复发时植入心脏起搏器，在之后监测的7个月中未见窦性停搏及心动过缓。李秀艳等[26]通过回顾性研究方法对15例关于替格瑞洛致心律失常不良反应个案报告进行分析后指出，替格瑞洛致心律失常不良反应多发生于用药后10 h以内(10例，66.67%)。综上，缓慢性心律失常会在服用替格瑞洛后较早出现，且一般可自行缓解。

5 发生缓慢性心律失常后的干预及转归

Minner等[1]报告的1例服用替格瑞洛4 h后致窦性停搏的患者中，在3～5 min内通过静脉推注100 mg氨茶碱后未再出现窦性停搏，最后停服替格瑞洛，在服用600 mg负荷剂量氯吡格雷后每天常规服用正常剂量75 mg，之后患者恢复窦性心律并于2 d后出院，出院后患者未发生并发症。Tsushima等[27]报告的1例服用替格瑞洛3个月后致高度房室传导阻滞和心室停搏的患者中，在将替格瑞洛换成氯吡格雷后患者未再出现上述事件，且经过2年的随访，患者情况良好。de Maria等[28]报道，患者服用替格瑞洛几天后出现2∶1房室传导阻滞及窦性心动过缓，在停用比索洛尔后心律失常仍持续存在，将替格瑞洛换成氯吡格雷几天后房室传导阻滞及心动过缓已解决，且6个月后随访未复发。Yurtdas等[29]报道，患者服用替格瑞洛10 h后出现一度房室传导阻滞，第2天出现完全性房室传导阻滞，将替格瑞洛换成普拉格雷后第3天再次出现一度房室传导阻滞，但在第4天开始不再出现房室传导阻滞，且随访的3个月中未发现心律失常。di Serafino等[30]报道，1例患者服用替格瑞洛2 d后出现窦性心动过缓和窦性停搏，给予肾上腺素及阿托品，停用替格瑞洛和伊伐布雷定，并换成普拉格雷后未再出现类似事件。Waldmann等[31]报道，1例女性患者服用替格瑞洛数小时后出现房室传导阻滞及重度窦性心动过缓(<30次/min)，停用替格瑞洛和美托洛尔，换用氯吡格雷后24 h内观察到窦性心动过缓不明显，无房室传导阻滞发生，遂恢复β受体阻滞剂治疗且耐受性良好，在1个月的随访中未见心律失常。多项报道中，在处理替格瑞洛诱发的心律失常时都植入了临时起搏器[20-21，32-34]；而有报道选择在患者出院前植入永久性双腔起搏器[28，35]。前述的一篇病例报告中提及，替格瑞洛所致心律失常的适当治疗方法正在转向另一种抗血小板药，而非起搏器植入[27]。综上，服用替格瑞洛后引起的缓慢性心律失常大多可通过停药、换药或对症处理等保守方式使症状较之前缓解或消失，非必要情况下不必植入起搏器。

综上所述，替格瑞洛导致的缓慢性心律失常虽发生率不高，但一旦发生有可能是致命性的，临床决策者在关注其对心血管系统益处的同时，也应提高警惕，高度重视有可能会出现的各类心律失常等不良反应，以便及时停药或给予相应急救措施。目前有关替格瑞洛致心律失常机制的深入研究较少。应认识到，对本身已有基础心脏传导系统异常的冠心病患者，替格瑞洛联用β受体阻滞剂时应谨慎，很可能会使传导障碍的风险增加，因此在临床实践中，联合用药时需多一层考虑，使用替格瑞洛的同时注意用药心律监测，最大程度地避免不良反应的出现。在发生由替格瑞洛引起的缓慢性心律失常后，大多数患者通过换药或停药等保守方式即可缓解，少数患者需植入起搏器。另外，今后还需进一步进行相关临床及基础性研究，相信在未来，替格瑞洛对心脏传导系统的近远期影响方面研究的进一步完善，将会为临床决策者提供越来越多的临床依据。