定量血流分数在冠心病中的临床应用进展

朱通建 王猛 江洪

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

中国现有冠心病患者约1 100万，介入手术治疗患者数量近年显著增加[1]。然而，因缺乏有效的精准评估工具，部分患者未得到最佳的治疗方案，给社会带来沉重的负担。冠状动脉造影是目前诊断冠心病的“金标准”，然而冠状动脉造影仅能显示病变血管的解剖学狭窄程度，并不能评估冠状动脉狭窄的生理学功能。研究[2]显示目前临床中有28%的患者冠状动脉造影结果显示狭窄而心肌未明显缺血，有13%的患者冠状动脉造影结果显示正常但存在心肌缺血表现，因此冠状动脉解剖学狭窄结果与冠状动脉心肌缺血的关系可能并不一致。而冠状动脉功能学评估可明显改善冠心病患者的临床结局，也是在介入治疗中对病变血管是否行血运重建的重要依据[3]。血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是目前公认的评价冠状动脉狭窄功能学意义的“金标准”，已被写入国内外的经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)指南，同时也被视为指导血运重建策略和预测患者临床预后的重要指标[4-6]。然而因为FFR测量存在侵入性，费用高，术中腺苷的使用可能对患者产生副作用，以及操作过程复杂等原因，限制了FFR在临床的广泛应用。随着对冠状动脉生理学研究的逐渐深入，近年来定量血流分数(quantitative flow ratio，QFR)，一种以FFR为基础衍生出的新型FFR，具有侵入性较小，操作简便，无需压力导丝，无需额外药物等显著临床优势[7-8]。目前已有较多研究证明QFR与FFR在冠状动脉功能学诊断上一致性很高，从某种意义上来说，它可达到精准医学诊断的效果，具有广泛的临床应用优势，甚至在将来有望替代FFR技术，但目前仍需大量临床研究以证实QFR的有效性和安全性。现就QFR的基本原理、临床研究进展、优缺点及应用前景做一综述。

1 QFR的演变过程

既往多项临床试验的证据表明，与冠状动脉造影指导的PCI相比，FFR指导的PCI减少了植入支架的数量，同时能为冠心病患者带来显著的远期获益[9-10]。目前在欧美血运重建指南中指出，在无其他缺血客观证据的稳定的阻塞性冠状动脉狭窄患者中，推荐FFR指导的PCI是Ⅰ类适应证(证据水平为A级)[11-12]。然而因压力导丝FFR检查属有创手术检查，手术复杂且时间长，所需手术耗材(压力导丝)价格昂贵，以及术中需注射腺苷激发冠状动脉最大血流而存在副作用等问题限制了其在临床的使用。为解决FFR在临床应用的局限性，2015年涂圣贤等基于FFR的基本原理提出了QFR测量系统[13]，通过两个采集角度相差>25 °的冠状动脉造影影像，进行冠状动脉三维重建，并利用TIMI数帧法测量血流速度及时间，通过三维重建技术和血流动力学分析系统，重建QFR的虚拟压力回撤曲线，最终计算出目标血管每个位置的QFR值，同时也可获取病变血管的病变长度、管腔直径和管腔狭窄百分比等参数。QFR的评估过程中无需药物诱发最大充血，无需利用压力导丝，也无需重建所有边支血管，并可在导管室实时在线分析，整个过程从数据传输到分析需4.36 min。

2 QFR的诊断准确性

2016年，涂圣贤等进行了QFR的首个国际临床研究(FAVOR Pilot研究)[14]，通过7个国家8家医院多中心回顾分析对比了73例冠状动脉中度狭窄冠心病患者的84支血管的QFR和FFR，QFR采用了以下三种流动模型：固定的经验性充血流速[固定流量QFR(fQFR)]；血管造影的充血流速，无药物引起的充血[造影剂流量QFR(cQFR)]；腺苷诱发的充血期间测量从血管造影术得出的充血流速[腺苷流量QFR(aQFR)]。以金标准FFR为对照，结果显示fQFR、cQFR和aQFR与FFR均有很好的一致性，平均差异分别为0.003±0.068(P=0.66)、0.001±0.059(P=0.90)和-0.001±0.065(P=0.90)，识别FFR≤0.80的总体诊断准确性分别为80%、86%和87%。无需药物充血诱导的cQFR能减少手术时间，降低风险和降低成本，同时具有很好的诊断准确性，在临床应用中评估冠状动脉病变的可行性更高。

FAVOR Ⅱ China研究[15]是在中国进行的首个在导管室实时在线评估QFR准确性的研究，这项前瞻性和多中心研究共分析了308例患者的328支病变血管，在冠状动脉造影期间以盲法实时在线和离线分析病变血管的QFR和FFR。结果显示，QFR在患者水平和病变水平的诊断准确性分别为92.4%和92.7%。QFR识别血流动力学显著狭窄的敏感性和特异性显著高于定量冠状动脉造影(quantitative coronary angiography，QCA)(敏感性：94.6% vs 62.5%；特异性：91.7% vs 58.1%)。QFR的阳性预测值和阴性预测值分别为85.5%和97.1%。离线分析也进一步显示病变血管的QFR分析具有93.3%的高诊断准确性。这项研究证明了QFR在识别冠状动脉狭窄的血流动力学意义，具有较高的准确性，同时QFR技术也是目前全球唯一一个可在手术过程中通过影像来实时在线或离线评估血管功能学情况的技术。

最新FAVOR Ⅱ Europe-Japan研究[16]是在欧洲和日本进行的前瞻性多中心研究，共分析了11个国际中心的329例患者的317个病变。结果同样证实，使用FFR作为参考标准，QFR诊断病变血管心肌缺血的敏感性和特异性显著高于2D-QCA(敏感性：86.5% vs 44.2%；特异性：86.9% vs 76.5%)。与2D-QCA相比，QFR的受试者操作特征曲线下面积(AUC)明显更高(0.92 vs 0.64，P<0.001)。在导管室实时计算QFR的中位时间显著低于FFR的中位时间(5 min vs 7 min，P<0.001)。该研究证实导管室在线应用QFR评估冠状动脉临界病变的功能学意义的可行性与准确性。需强调的是，QFR在保证诊断准确率的同时也简化了操作流程。

到目前为止，已发表的20项验证以FFR或单光子发射计算机体层摄影为“参考”，共计对比了3 929例患者的4 749支血管的QFR，均显示出其很高的诊断准确性。最新发表的基于其中的4项前瞻性随机研究的荟萃分析结果显示，以FFR为参考的QFR的冠状动脉功能性的诊断性能良好，QFR与FFR一致性较好(均差0.009±0.068)；QFR的诊断敏感性为84%，特异性为88%；阳性预测值为80%，阴性预测值为95%[17]。此外，多项单中心研究也显示了QFR在糖尿病患者、陈旧性心肌梗死患者、急性心肌梗死的非犯罪血管和支架内再狭窄病变等复杂病变中均具有很高的诊断准确性[18-21]。因此QFR不仅可显著提高传统冠状动脉血管造影的诊断价值，而且在评估病变血管生理功能学方面也具有良好的诊断效能，同时QFR技术相比FFR，可节省冠状动脉功能学评估的时间和成本。

3 QFR的临床应用

3.1 QFR指导临床决策的工具

Spitaleri等[22]评估QFR能否指导ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者非罪犯病变的介入治疗，研究结果显示：在110例STEMI且至少有1个非罪犯病变未被治疗的患者的随访结果中，具有QFR≤0.80的非罪犯病变的患者的不良事件发生风险更高(HR2.3，P=0.01)。该研究表明，在有限的选定研究人群中，QFR计算可能是指导STEMI患者非罪犯病变冠状动脉血运重建的安全可靠的工具。Rubimbura等[23]研究发现使用虚拟PCI的PCI术前和术后QFR分析得到的残余QFR，与术后FFR有很好的一致性，QFR有潜力应用于支架后FFR值估计，指导PCI策略，但仍需进一步前瞻性的研究验证。最新的研究[24]还发现QFR可用于评估冠状动脉微循环功能障碍，研究分析了130例STEMI患者，通过造影剂增强的心脏磁共振定义微血管功能障碍(microvascular dysfunction，MVD)，研究结果显示MVD患者的cQFR-fQFR差值较高(0.080±0.058 vs 0.038±0.039，P<0.001)，模型充血流动速度(HFV)较低[(0.096±0.044)m/s vs(0.144±0.041)m/s，P<0.001]，cQFR-fQFR差值和HFV均具有很高的特异性和MVD阳性预测价值。在多变量逻辑分析中，cQFR-fQFR差值被确定为MVD的独立预测因子(OR9.800，P<0.001)。QFR计算可能是预测STEMI患者的MVD的有用工具。Qi等[25]还发现时间平均QFR(定义为收缩期QFR和舒张期QFR的平均值)可改善心肌桥患者收缩期中度狭窄的功能学评估性能，可用于指导手术干预。虽已有多项研究发现QFR技术可指导临床决策，但目前尚缺乏大样本的随机对照临床研究进一步论证，而正在进行的两项大型前瞻性随机对照临床研究FAVOR Ⅲ China和FAVOR Ⅲ Europe-Japan，分别与冠状动脉造影指导下的PCI和FFR指导下的PCI方案进行随机对照，进一步论证QFR指导下PCI方案的有效性和安全性。

3.2 QFR评估预后的价值

目前较多研究显示QFR对于评估冠心病患者的预后具有良好的预测价值。有研究显示PCI术后的QFR值可预测术后患者的远期预后，HAWKEYE研究[26]是一项国际多中心前瞻性研究，对602例患者的751条支架植入血管进行了分析。观察的主要终点是629 d内基于血管的复合事件(vessel-oriented composite endpoint，VOCE)，结果显示，有VOCE患者的PCI术后QFR显著低于无VOCE患者的PCI术后QFR(0.88 vs 0.97，P<0.001)，ROC分析显示PCI术后QFR最佳阈值为0.89，PCI术后QFR≤0.89与VOCE的风险增加3倍相关，完全和成功的血运重建术后的QFR值降低可预测随后的不良事件。Kogame等[27]回顾性分析了SYNTAXⅡ研究中所有进行治疗的771支血管，所有入组患者均为3支原发病变患者，研究结果显示PCI术后QFR<0.91的血管中，2年VOCE的发生率显著高于术后QFR≥0.91的血管(12% vs 3.7%，P<0.001)。研究还显示QFR在3支血管病变患者中也有广泛的适用性，Hamaya等[28]分析了549例稳定性冠心病患者3支血管的cQFR总和(3V-cQFR)，结果显示3V-cQFR可作为不良心血管事件的独立预测因素，其阈值为2.75。Buono等[29]在对167例血管造影无显著狭窄证据的患者进行事后分析中，也发现3支冠状动脉中至少有1支的QFR值≤0.80被认为是长期主要不良心血管和脑血管事件的最强预测因子。QFR还可优化传统的解剖SYNTAX分级，Asano等[30]回顾性分析SYNTAXⅡ研究中有瞬时无波形比率和FFR的数据，观察QFR指导的功能性SYNTAX分级(functional SYNTAX score derived from QFR，FSSQFR)对于患者2年内复合终点的影响，发现基于FSSQFR对26.1%的患者重新分级，从中重度调整到轻度，FSSQFR方法的AUC表现优于传统的解剖学SYNTAX评分(0.68 vs 0.56，P=0.002)，FSSQFR可优化传统的解剖SYNTAX分级，具有更好的预后风险评估潜力。进一步的研究还发现QFR在预测STEMI患者的临床预后中也有一定的作用，Tang等[31]回顾性分析了354例STEMI患者，随访800 d，研究显示QFR指导的残余功能SYNTAX评分(QFR guided residual functional SYNTAX score，Q-rFSS)可用于接受PCI的STEMI患者的风险评估。对于适合进行PCI的STEMI患者，功能性不完全血运重建(Q-rFSS≥1)发生主要不良心血管事件的风险显著高于功能性完全血运重建(Q-rFSS=0)(22.0% vs 7.4%，P<0.001)，Q-rFSS有可能作为评估主要不良心血管事件发生风险的有效工具。QFR在冠心病患者中的应用仍需多中心大样本的临床研究进一步挖掘其潜在的临床应用价值。

4 QFR相比CT-FFR的优缺点

CT-FFR是基于静息状态心室舒张期冠状动脉计算机体层血管成像(CTA)的FFR检测技术，与QFR一样，是一项无需压力导丝的无创评估冠状动脉功能性狭窄技术。但相比CT-FFR，QFR技术存在较明显的优越性：(1)QFR评估冠状动脉心肌缺血精确性更高：CT-FFR对冠状动脉CTA的成像质量要求很高，其容易受患者心率及呼吸影响，严重钙化病变也会影响成像的准确性，且由于CTA不能完全模拟真实和有弹性的冠状动脉充血状态，从而影响CT-FFR评估冠状动脉生理功能的精确性，而QFR可弥补这一不足，对评估冠状动脉功能学更加精确，Tanigaki等[32]也首次进行了直接对比QFR与CT-FFR的诊断精度的研究，发现QFR与FFR高度相关(r=0.78，P<0.001)，而CT-FFR与FFR中度相关(r=0.63，P<0.001)。(2)QFR临床应用范围更加广泛：无论是急性冠脉综合征还是慢性冠脉综合征患者行冠状动脉造影检查后，均可通过QFR线上和线下进一步评估患者的冠状动脉生理功能，最新的临床证据也进一步证明QFR在介入术中、介入术后和微循环功能评估等多领域均具有潜在的广泛应用价值[33]；而CT-FFR临床应用对象大多是可疑或稳定性冠心病患者，目前研究也尚未进一步证实其在急性冠脉综合征、既往有心肌梗死、冠状动脉钙化斑块、PCI或冠状动脉旁路移植术史及合并心肌肥厚的冠心病等患者中的应用价值。(3)QFR测量技术更简便：CT-FFR算法复杂，计算时间常需数小时，虽目前德国西门子公司研发的一维模式计算时间明显缩短，可直接在后处理工作站上进行，但仍需约30 min；而QFR仅需4 min即可获取更精确的结果，且测量方法简单。值得注意的是，QFR与CT-FFR的临床角色不同，QFR以高质量冠状动脉造影图像为基础进行分析，相比CT-FFR并非完全的无创，且对于高度扭曲血管或造影图像质量不佳会影响其评估准确性。然而，CT-FFR主要扮演冠状动脉造影的“看门人”角色，在门诊进行精准筛选，及早发现需进一步介入检查的患者，同时其高阴性预测值可有效避免不必要的冠状动脉造影。

5 QFR的临床应用前景和限制

与传统有创的金标准FFR技术相比，QFR作为一项相对“无创”的冠状动脉病变功能学评估新技术，在保证功能学诊断高度一致性的前提下，最新的研究也发现其在指导临床决策和评估临床预后方面有很好的价值。随着更多的临床研究证据的出现，尤其是目前正在进行的两项大型前瞻性随机对照临床研究FAVOR Ⅲ China和FAVOR Ⅲ Europe-Japan，QFR技术在临床中的应用价值将得到进一步验证，既往FFR在临床的应用领域均有望以QFR代替评估冠状动脉生理学功能。尽管QFR具有显著且广泛的临床应用优势，同时也存在潜在的临床应用限制：(1)冠状动脉造影图像质量不佳，投影图像的体位重叠大或QFR的分析不规范等均会影响QFR评估冠状动脉功能学狭窄的准确性，然而FAVOR Ⅱ China临床研究显示通过对冠状动脉造影医师和QFR分析师进行规范化培训，可控制QFR的评估错误导致的风险。(2)使用FFR作为参考，冠状动脉微循环功能障碍会降低QFR的诊断性能[34]。即使在存在微循环功能障碍的情况下，在确定功能性狭窄的严重程度方面，QFR仍优于单独的血管造影。(3)对一些特殊病变，如左主干开口、右冠状动脉开口和过度重叠扭曲病变，不能准确地计算其QFR值，存在应用局限性。(4)研究显示以FFR的分析结果为标准，目标血管的QFR值存在5.5%的假阳性和1.8%的假阴性[35]，对于QFR值处于0.8临界范围的患者，建议临床医师根据患者有无典型心肌缺血的临床症状或辅助检查证据等，综合决策是否行血运重建。

6 总结

基于冠状动脉影像的计算生理学技术已在过去数年中得到全面发展，中国原创QFR技术走在了国际的前列。临床证据已证明QFR在诊断冠状动脉功能学狭窄方面与传统金标准FFR具有良好的一致性，并在指导临床决策和评估临床预后等领域具有潜在的广泛应用价值，有望成为临床介入治疗的常规操作手段，该技术在临床中的推广应用将为全球的冠心病患者提供更精准和低创的冠状动脉功能诊断工具，进一步帮助临床医师优化介入治疗策略，实现精准介入治疗，改善患者预后，以及帮助医疗资源的合理配置。