妊娠期COVID-19的研究进展

陈秋英，郭蒙福，姚红梅

(1.济宁医学院，济宁 272067；2.济宁医学院附属医院，济宁 272029)

冠状病毒是一类具有包膜的正链单股RNA病毒，具有约30000个核苷酸，可编码辅助和结构蛋白，是已知最大的病毒RNA基因组。根据系统发生学分析冠状病毒基因组结构，冠状病毒科可分为α、β、γ和δ 4个属,COVID-19属于β属冠状病毒，国际病毒分类委员会将这种病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)，与以往的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒和中东呼吸综合征(middle East respiratory syndrome，MERS)病毒属同一家族。目前SARS-CoV-2已影响到世界上几乎每个国家，截止到2021年4月，全球共累计感染人数超过1亿3千万例，死亡人数超过290万例。妊娠期女性是一个特别的群体，妊娠期间特殊的生理变化使得这类人群更易受到感染，从而对孕妇本身健康和胎儿宫内生长发育造成危害，应给予重点关注。为此，本文针对COVID-19对妊娠期及妊娠结局的影响进行了文献综述。

1 孕期生理变化及其对COVID-19的易感性

1.1 免疫反应 COVID-19的免疫反应依赖于人体的免疫系统，妊娠期间孕妇的免疫系统必须进行调整以保持其对病原体的反应能力。T辅助(Th)淋巴细胞产生的细胞因子具有调节免疫力和炎症的功能，可分为Th1型和Th2型细胞因子。Th1型细胞因子具有杀灭微生物和促进炎症作用，主要包括干扰素-γ(IFN-γ)、IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-12。相反，Th2型细胞因子具有抗炎作用，包括白介素(IL)-4、IL-10、IL-13和转化生长因子-β(transforming growth factor beta 1，TGF-β)。通过对非孕妇SARS-CoV与SARS-CoV-2感染中的细胞因子谱变化的分析，进而表明在受COVID-19影响孕妇中疾病严重程度的差异。SARS-CoV病毒感染患者表现为优先激活Th1细胞因子，在疾病发作后IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12等促炎性细胞因子显著升高，导致广泛的肺部损伤。而COVID-19患者在疾病过程中的相似时期表现出Th1和Th2免疫的激活，最终存在IL-4和IL-10的Th2细胞因子之外，IFN-γ和IL-1β的Th1细胞因子也达到顶点[1]。而在妊娠期间，Th2占主导地位的环境状态导致Th1细胞介导的免疫力减弱，从而增加孕产妇对细胞内病原体(如病毒)的易感性,从而增加了总体感染发病率[2]。妊娠期间激素环境的变化，影响对病毒病原体的免疫应答，向有利于抗炎细胞因子(IL-4和IL-10)表达的Th2型环境的生理转变以及其他不明原因的免疫适应，这可能是SARS-CoV-2的主要免疫反应。因此，与未妊娠个体相比，COVID-19孕妇疾病的严重程度较轻。

1.2 呼吸反应 妊娠期间，孕妇的呼吸系统随着胎儿的生长发育发生一系列生理变化。从解剖学上讲，妊娠早期孕酮和松弛素的作用会导致肋骨韧带松弛，使胸廓的前后径与横径代偿性增加。胸廓下部的肋骨向外侧张开，肋弓角变宽，但随着妊娠月份增加，这些代偿无法抵消膈肌升高所造成的容量不足。在解剖因素和腹压增加双重作用下，胸壁顺应性逐渐降低，功能残气量下降，使得孕妇出现缺氧情况，继而通过增加潮气量和过度换气来弥补。如果COVID-19处于空气中，过度换气会导致孕妇在同一时间内吸入更多空气，因此孕妇比普通人更易通过呼吸道传播的方式患上COVID-19。COVID-19通过血管紧张素转化酶2(ACE2)感染宿主呼吸道上皮细胞，ACE2是一种膜结合的氨肽酶，可作为其假定受体。尽管ACE2的表达主要在肺的II型肺泡细胞内，但该受体也存在于整个呼吸道黏膜在内的多个肺外部位，包括口腔的黏膜等[3]，故COVID-19患者表现出一系列上呼吸道症状和下呼吸道症状。另一方面，由于孕妇代谢增加，妊娠性贫血及胎儿耗氧等因素可引起的产妇需氧量增加，从而导致孕妇在妊娠期间的生理性呼吸困难。妊娠期感染COVID-19的孕妇，早期可能会出现类似于非感染孕妇的生理性呼吸困难症状，这可能导致其诊断延迟，更严重的情况是当肺血管阻力增加时，这可能引起肺动脉高压和心力衰竭。

1.3 凝血反应 据报道[4]，COVID-19患者的血栓事件数量超过预期，感染COVID-19的孕妇可能增加胎盘血栓形成的风险。有文献报道了20例COVID-19孕妇中有10例发生胎盘血管灌注不良或血栓形成，这可能是胎盘血管内纤维蛋白沉积所致[5]。妊娠事件本身会使机体处于一种高凝状态，凝血因子、纤维蛋白原以及血管内炎症等物质的升高增加了血栓事件的发生。内皮细胞的主要功能是维护血液的层流与稳态，同时还具有分泌组织型纤溶酶原激活物(tPA)的功能，抑制血小板的黏附作用。在COVID-19相关血管生成的研究中证明了SARS-CoV-2对内皮的侵袭，随后发生严重的内皮损伤和细胞膜破坏，内皮功能障碍导致组织纤溶酶原激活物活性降低，甚至使这些细胞的纤溶功能丧失，易形成血栓[6]。在COVID-19中，内皮细胞被破坏导致棒管状小体(Weibel-Palade)的von-Willebrand因子(vWF)大量释放，这些内皮因子释放可引发血栓形成[7]。内皮细胞还通过释放白细胞介素6(IL-6)响应病毒的入侵，从而扩大宿主的免疫反应，严重的COVID-19导致细胞因子风暴，这种潜在的凝血级联激活容易导致凝血病(sepsis-induced coagulopathy，SIC)和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[8]。因此建议对COVID-19孕妇进行血栓预防治疗。

1.4 COVID-19的胎盘反应与垂直传播 迄今为止，SARS-CoV-2感染孕妇是否通过胎盘垂直传播至胎儿仍存争议。Turan等[9]报道，SARS-CoV-2感染孕妇中，2%的新生儿出生后16～24h被鼻和口咽拭子检测为阳性。Hosier等[10]研究发现，通过电子显微镜观察COVID-19阳性患者的胎盘，发现冠状病毒颗粒仍位于合体滋养层细胞的胞质中，并观察到SARS-CoV-2病毒颗粒或该病毒对胎盘损害的迹象。还有相关研究报道[11]通过聚合酶链式反应(PCR)在妊娠晚期危重病例的胎盘与胎膜内检测到了病毒，这表明需进一步研究垂直传播的可能性，并对出生后的新生儿使用多种检测方法。在母亲血液系统的病毒从子宫动脉进入胎盘，其原因可能是SARS-CoV-2具有组织趋向性。SARS-CoV-2结合进入细胞的主要受体是ACE2受体，而ACE2在胎盘中广泛表达，因此可通过胎盘垂直传播给胎儿，并最终进入胎儿循环系统。Baergen等[5]报道了3例COVID-19孕妇的新生儿SARS-CoV-2的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)阴性，但在血清中发现了针对SARS-CoV-2的IgM抗体升高，由于IgM抗体不能穿过胎盘，这表明COVID-19感染母亲的胎儿对该病毒产生了免疫反应，进一步支持了垂直感染的假说。目前仍缺乏垂直感染的确切证据，需进行精心的研究设计，以确定经胎盘传播的风险。

2 COVID-19与妊娠并发症

2.1 COVID-19与早产 在一项前瞻性队列研究中发现，179例COVID-19阳性母亲与84例COVID-19阴性母亲分娩的新生儿相比，阳性队列中早产的风险并无明显增加[13]。也有研究报道[14]，154例COVID-19孕妇中超过80%在妊娠晚期选择剖宫产分娩，新生儿早产率高达24.74%。然而在另一项队列研究中发现，637例COVID-19阳性孕妇中，超过1/3发生早产，其中仅有轻微症状且无并发症的COVID-19孕妇中，有一半是医源性早产[9]。在COVID-19阳性孕妇的胎盘组织病理学检查报告中发现，闭塞性纤维蛋白沉积、非闭塞性血栓及胎盘灌注不足的标本病例中有部分是早产患者的胎盘，进一步表明COVID-19孕妇早产与胎盘血管灌注不良或血栓形成之间存在关联[15]。综上所述，目前尚不确定COVID-19孕妇早产率较高是由医源性早产引起，还是由于该病毒本身对妊娠的影响，COVID-19孕妇发生早产是否与COVID-19相关，需进一步研究。

2.2 COVID-19与子痫前期 目前发现，COVID-19孕妇胎盘有血管灌注不良和血栓形成的报道，这可能为子痫前期，即一种胎盘血管灌注不良和功能改变有关的疾病提供了基础解释。在正常妊娠生理中，ACE2受体往往被上调，ACE2主要介导血管紧张素II(血管收缩剂)向血管紧张素-(1-7)(血管扩张剂)的转化，并导致相对较低的血压。然而SARS-CoV-2主要通过ACE2受体途径进入宿主细胞,这在一定程度上增加了孕妇感染SARS-CoV-2的风险。而SARS-CoV-2与ACE2的结合，减少了血管紧张素II向血管紧张素-(1-7)的转化，进一步降低了血管紧张素(1-7)的水平，恶化子痫前期孕妇的血管收缩、炎症及促凝作用，加剧肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)发生异常[16]。值得注意的是，子痫前期和COVID-19具有其他共同的机制，包括内皮细胞功能障碍和凝血功能异常。子痫前期的标志是内皮细胞功能障碍，在妊娠期间感染SARS-CoV-2可通过引起血管内皮细胞炎症引发微血管功能异常，出现以血管收缩和局部缺血为特征的全身性炎症和微循环功能障碍[17]。当子痫前期合并COVID-19时，补体激活可能引起更加严重的血栓性血管损伤。虽然目前COVID-19孕妇合并子痫前期的病例报道较少，但早期发现和干预COVID-19孕妇可减少潜在的产科并发症，改善不良妊娠结局。

2.3 COVID-19与胎儿生长受限 WHO定义出生体重不足2500g的新生儿为低出生体重儿(LBW)。LBW是衡量胎儿生长受限的常用指标。在COVID-19孕妇的胎盘中发现,巨噬细胞的浸润及炎性标记物水平的升高与胎儿生长速率降低相关。此外，COVID-19孕妇中胎盘病理因素主要与母体血管灌注不良有关，这可能也是引起LBW的重要原因[15]。ACE2是RAAS的关键酶，作为一种羧肽酶，ACE2可有效地将血管紧张素II降解为血管紧张素1-7，从而确保重要器官的血液灌注。研究发现，当人体表达ACE2受体细胞被SARS-CoV-2感染时，该病毒破坏了ACE2阳性细胞，从而降低了ACE2的水平，并导致高表达ACE2的器官出现灌注不足。孕妇中ACE2减少不仅导致器官灌注不良，胎盘血液灌注也会相应减少，影响胎儿的生长发育。但目前数据尚有限，应积极建立针对受COVID-19影响的孕妇后代的长期随访计划并收集相关数据，以研究COVID-19对胎儿生长发育的潜在影响。

3 新生儿结局

新生儿的健康问题是感染母亲面临的另一个重要问题。妊娠期感染COVID-19可能对新生儿产生不利影响，如胎儿窘迫、早产、呼吸窘迫、血小板减少症、肝功能异常甚至死亡等问题。有研究发现[18]，阳性孕妇的10例新生儿中，9例患儿出现呼吸窘迫(n=6)、胃肠道症状(n=4)、发烧(n=2)、心律加快(n=1)和呕吐(n=1)等COVID-19感染的相关症状，其中1例伴有血小板减少症及肝功能异常的患儿发生严重的脓毒血症，导致难治性休克、多器官功能衰竭和DIC，最终死亡。Elshafeey等[19]报道，COVID-19阳性孕妇的256例新生儿中，8例入住重症监护病房(3.1%)，3例需机械通气(1.2%)，12例发生呼吸窘迫综合征(4.7%)，3例发生新生儿肺炎(1.2%)，3例发生DIC(1.2%)，3例死亡(1.2%)，其中4例(1.6%)RT-PCR检测结果均为阳性的新生儿，其出院后随访结果均良好。在武汉进行的另一项研究中[20]发现,阳性母亲的33例新生儿中，除4例呼吸急促外，并未发现其他相关并发症，预后良好。目前COVID-19是否对新生儿产生不良结局尚无法确定，加之感染孕妇较少且缺乏远期随访数据,需更多的单中心、多中心研究或个案报道积累大量循证医学证据加以明确。

4 母乳喂养

在妊娠或产褥期被诊断COVID-19的孕产妇可能担心母乳喂养的问题。世界卫生组织、联合国儿童基金会及英国皇家妇产科医师学院等组织认为,母乳喂养不仅可改善新生儿存活率，还可降低母亲患乳腺癌和卵巢癌的风险，母乳喂养的益处超过了COVID-19在新生儿中传播和发病的风险，因此专家建议在怀疑或确诊COVID-19的母亲可在严格遵守卫生安全措施下进行母乳喂养[21]。中国专家共识提出，关于SARS-CoV-2在母乳中传播的证据是有限的，尚不能确定SARS-CoV-2是否通过母乳传播。在怀疑或确诊的COVID-19母亲病毒呈阴性之前，建议不要进行母乳喂养，如果母乳病毒监测为阴性，则可母乳喂养[22]。COVID-19孕产妇母乳喂养的安全问题目前仍有争议，有必要进行更大样本量的研究提供参考。

5 COVID-19大流行期间孕妇恐慌心理

先前的研究表明，新兴传染病如SARS病毒、MERS病毒和H1N1病毒等的暴发可引起抑郁症、焦虑症、恐惧和创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)等患者恐慌心理。体内激素水平显著变化以及担心病毒感染威胁到胎儿安危等心理生理因素，都会加重孕妇恐慌和焦虑程度。金颖等[23]的一项横断面调查中发现，在COVID-19疫情笼罩下，644例孕妇中超过一半以上患者达到中重度焦虑和应激障碍，孕妇产生的恐慌心理通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴进行调节，慢性或创伤性应激源对HPA轴的持续激活可能导致HPA轴失调，影响人体的生殖功能和胎儿的发育，从而导致不良的妊娠结局。Prasad等[24]报道了焦虑与压力影响女性生殖系统可能的途径，他们认为上述恐慌心理可导致卵巢中活性氧水平(reactive oxygen species,ROS)升高，氧化应激超过生理水平，从而干扰卵泡的正常生长和发育，并诱导卵母细胞凋亡，最终产生不良的妊娠结局。在美国和加拿大进行的一项孕前队列研究表明，女性的严重抑郁症状与生育能力下降相关[25]。故COVID-19大流行期间的孕产妇恐慌心理可能对妊娠结局造成不良影响，有必要向孕妇提供及时可靠的信息和心理咨询，提高孕妇对突发事件的应激能力，保障母婴身心健康。

6 妊娠期间COVID-19的治疗

目前有关妊娠期间COVID-19治疗的研究较少。与此前的其他冠状病毒肺炎一样，尚无特异性药物用于治疗妊娠合并COVID-19。妊娠期间COVID-19的药物治疗有待进一步探讨，包括地塞米松、抗病毒药物及抗血栓形成药物等，以为这类特殊患者提供合理用药的参考。Horby等[26]一项RECOVERY试验表明，地塞米松能降低需要呼吸支持的COVID-19患者的死亡率，其中包括孕妇和哺乳期患者，也没有出现不良妊娠结局的相关报道。研究发现，在小鼠、母马和狗的早期妊娠中使用高剂量的地塞米松与不良妊娠结局相关，这些不良妊娠结局包括早期流产、胎儿发育迟缓和胎盘异常。RECOVERY试验中每天使用地塞米松的剂量为6mg，而不是高剂量的地塞米松。因此,合适的剂量非常重要，应谨慎使用。在此之前，洛匹那韦治疗MERS-CoV引起的肺炎中尚未发现明显的危害，但容易出现腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不良反应。目前尚未发现洛匹那韦可造成胎儿畸形或死亡，可考虑用于治疗COVID-19孕妇[27]。氯喹是病毒爆发初期的一种流行疗法，而长期使用氯喹可致视网膜水肿和色素沉积的不良反应，也有研究报道氯喹极少有致畸作用，鉴于妊娠期间该药物的益处和风险尚未明确，妊娠期COVID-19患者不建议使用。妊娠是一种高凝状态，对于妊娠合并COVID-19患者应考虑使用低分子肝素预防血栓形成，尤其D-二聚体水平升高患者在母乳喂养期间可安全使用[4]。

7 COVID-19疫苗接种与妊娠

由于新冠疫苗从研发到上市的时间紧迫，在进行治疗药物和疫苗临床试验时，孕期和哺乳期女性往往被系统地排除在外，因此尚缺少此类人群接种新冠疫苗安全性的相关数据。关于妊娠期群体的免疫接种，理论上是可行的，可保护母亲免受有害病原体的侵害，也可为出生后的新生儿提供被动保护。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)紧急授权批准的辉瑞-BioNTech和Moderna的mRNA新冠状病毒疫苗，均属于非灭活性疫苗，给孕妇或胎儿带来风险相对较小，且不认为mRNA疫苗会对母乳喂养产生不良影响，但由于其潜在风险尚未可知，因此保留了对孕期和哺乳期女性接种该疫苗的可能性[28]。美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)、美国母胎医学会(Society for Maternal Fatal Medicine,SMFM)及美国母乳喂养医学会(Academy of Breastfeeding Medicine,ABM)建议，对于符合优先接种的孕妇，应与医务人员充分沟通，知情后自主选择是否接种，哺乳期女性接种疫苗后可继续哺乳[29]。目前我国接种的新冠疫苗是全病毒灭活疫苗，是通过物理或化学的方法将其灭活，使得新冠病毒失去致病力而保留其抗原性，同时为达到预期的人体免疫应答活性效果，需至少间隔14天接种两剂，以产生更好的保护作用。由于缺乏孕期和哺乳期女性的安全性相关数据，现我国暂缓对此类人群开展疫苗接种工作。综上所述，孕期和哺乳期女性是否需进行疫苗接种，仍有争议，关于疫苗对围产期孕妇和新生儿的安全性问题也尚未可知。越来越多专家和机构呼吁，下一步应将妊娠和哺乳期女性安全地纳入到临床试验中，而不是将此类人群排除在外。

8 结 论

综上所述，本文总结了妊娠期生理变化以及COVID-19对妊娠的影响，以更好地了解不良妊娠结局与新型冠状病毒之间的相关性。尽管没有足够的证据支持新冠状病毒的母婴垂直传播可能性，但潜在的风险值得我们关注。此外，关于COVID-19对孕妇及其新生儿的影响应开展进一步研究和长期随访，以评估SARS-CoV-2感染对孕妇和新生儿的风险，最大程度地降低该病毒对孕妇及新生儿的危害。