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自噬在心血管常见疾病中的作用研究进展

2021-03-05罗学秀综述陈绍雄审校

现代医药卫生 2021年22期
关键词:房颤肺动脉心肌细胞

罗学秀 综述,陈绍雄 审校

(福建医科大学附属福清市医院重症医学科,福建 福州 350300)

“自噬”一词是Christian De Duve首次在大鼠肝脏细胞中观察到自噬空泡的形成而命名[1]。随着时间的推移,自噬在哺乳动物和疾病状态中的研究得到迅速发展。自噬主要以3种不同的形式存在,包括巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬[2]。巨自噬是细胞自噬最主要的形式,也是目前研究最深入、最集中的类型。在本文中讨论的自噬泛指巨自噬。自噬与许多生理过程密切相关,也在众多疾病状态中扮演着重要角色。近年来,逐渐增加的证据表明,自噬在心血管系统疾病发生与发展过程中起着至关重要的作用。因此,现将细胞自噬在心血管系统常见疾病中的作用综述如下。

1 自噬概述

1.1自噬的概念 自噬是一种进化上高度保守的降解机制,可以隔离受损的、多余的或老化的细胞质组分,包括细胞器、蛋白质聚集体、大分子复合物及异物等,并将其转运至溶酶体降解,随后降解产物被重新运回细胞质,用于细胞生物合成或产生能量[3]。正常生理状态下自噬处于基础水平。当细胞遭受外界刺激,如饥饿、缺氧、氧化应激及内质网应激等因素,自噬被激活,通过再循环受损的细胞器、蛋白质等,为细胞重建、修复提供原料及能量,去除细胞潜在的危险因素,维持细胞正常结构和功能[4]。然而,自噬活性不足或过度活跃均可影响疾病的发生与发展。

1.2自噬的形成过程 自噬形成过程经历3个不同阶段:(1)吞噬泡形成,来源于线粒体、内质网及高尔基体等细胞器的双层隔离膜结构经扩张延伸形成吞噬泡;(2)自噬体形成,吞噬泡的边缘环状融合,隔离细胞质组分,形成双膜囊泡,即自噬体;(3)自噬溶酶体形成,自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体,并将包裹其中的细胞质组分与自噬体内膜一并降解[5]。

2 自噬在心脏疾病中的作用

2.1自噬与心肌缺血再灌注损伤 尽管有效的再灌注措施能为缺血心肌提供必需的营养和氧气,但缺血心肌再灌注后也可导致心肌细胞损伤和死亡,被称为心肌缺血再灌注损伤[6]。在心肌缺血再灌注损伤期间自噬活性在心肌缺血及再灌注阶段均得到不同程度增强。在心肌缺血阶段增强的自噬通过回收受损细胞器及蛋白质,从而促进细胞存活[7]。WANG等[8]采用结扎小鼠冠状动脉前降支构建慢性心肌缺血模型,结果显示,慢性缺血诱导的细胞自噬可以减少心肌细胞凋亡,表明自噬可以减轻慢性心肌缺血损伤。然而,WANG等[9]在SD大鼠心肌缺血模型及H9c2细胞氧糖剥夺模型中发现,抑制自噬可以改善心肌细胞存活率,减轻心肌缺血损伤,揭示了自噬在心肌缺血阶段的不利作用。自噬在心肌再灌注阶段的作用同样存在争议。LIANG等[10]研究表明,辅酶Q10通过激活自噬减少心肌细胞凋亡及心肌梗死面积,保护大鼠急性心肌缺血再灌注损伤。但更多的证据表明,缺血心肌再灌注往往导致自噬被过度激活,通过过度消化细胞内必需细胞器造成细胞毒性作用[11]。WU等[12]发现,曲美他嗪可以抑制心肌缺血再灌注诱导的过度自噬,改善心脏功能,保护心肌缺血再灌注损伤。LUO等[13]发现,京尼平苷通过抑制心肌缺血再灌注诱导的自噬,减少细胞凋亡,保护心肌缺血再灌注损伤,在体外实验中给予自噬激活剂——雷帕霉素回补时发现,心肌细胞凋亡增多,进一步揭示了自噬在心肌再灌注阶段的不利作用。自噬在心肌缺血再灌注的不同阶段发挥着不同的作用,可能取决于心肌组织中自噬水平,以及刺激的强度与持续时间[14]。

2.2自噬与心肌纤维化 心肌纤维化是胶原蛋白合成与降解失衡的结果,在心血管疾病中普遍存在。逐渐增加的证据表明,心肌纤维化与自噬密切相关。ZHAO等[15]发现,抑制雷帕霉素介导的心脏成纤维细胞自噬过程可以减轻心肌纤维化。LIU等[16]发现,姜黄素通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制自噬,减轻异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌纤维化。另一项在小鼠心肌梗死模型中的研究发现,自噬诱导剂——海藻糖通过增加自噬水平抑制心肌梗死后心肌纤维化,并改善心脏重塑,然而,特异性自噬效应蛋白(Beclin-1)敲除抵消了其有利作用[17]。由此可见,自噬的作用似乎与诱导纤维化的方式有关,调控心肌组织中的自噬水平可能成为改善心肌纤维化的有效靶点。

2.3自噬与心肌病 近年来,自噬在心肌病中的相关研究逐渐增多。有研究表明,δ-肌聚糖缺乏诱导的扩张型心肌病小鼠表现出左心室广泛扩张及功能障碍,自噬在心肌组织中被激活,而进一步增强自噬有利于减少心肌细胞肥大、变性及心肌纤维化,并改善心脏功能[18]。另有研究表明,在自发性肥厚型心肌病猕猴的肥大心肌细胞中检测自噬标志物——微管关联蛋白3B(LC3B)和自噬底物蛋白p62均呈阳性,而健康动物心肌组织LC3B、p62均呈阴性,表明肥大心肌细胞发生了自噬体积累,可能是由于压力引起的继发性作用,但具体细节仍然未知[19]。在体内,采用低剂量链脲佐菌素注射结合高脂饮食诱发小鼠实验性糖尿病心肌病时发现,糖尿病小鼠心肌细胞凋亡明显增加,自噬受到抑制,而激活腺苷酸活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶1信号通路使B淋巴细胞瘤-2基因磷酸化,破坏其与Beclin-1的相互作用,可以促进自噬形成并减轻心肌细胞凋亡[20]。此外,LIANG等[21]在慢性饮酒诱导的酒精性心肌病小鼠模型中发现,激活磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B信号通路下调自噬水平可以抑制心肌胶原沉积并改善心脏重塑。由此可见,自噬在不同类型心肌病中均扮演着重要角色。

2.4自噬与心房颤动(房颤) 心律失常是心脏电冲动形成和(或)传导异常的一类疾病,可引起严重并发症,甚至引发患者死亡。房颤是十分常见的心律失常之一,也是自噬在心律失常研究中较为集中的类型。一项关于实验性与临床房颤的研究表明,心房肌细胞快速起搏可诱导自噬激活,自噬通量增加,而给予药物抑制心房肌细胞自噬,可以改善心房肌重塑,延缓房颤的发展[22]。另一项研究表明,兔心房快速起搏模型与持续性房颤患者心房肌细胞自噬通量均明显增加,自噬相关基因7(ATG7)表达明显上调,而采用慢病毒介导的ATG7过表达可以显著促进房颤的发生和持续,相反,采用ATG7敲低或自噬通量抑制剂——氯喹干预可以恢复缩短的心房有效不应期,并减轻因心动过速引起的房颤易损性[23]。揭示了抑制自噬可能是防治房颤的有效策略。

2.5自噬与心力衰竭 心力衰竭是因各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)泵血能力受损而引发的一组综合征。众多证据表明,自噬与多种不同形式心力衰竭有关。一项临床研究表明,在人体衰竭的心脏组织中细胞自噬先于凋亡发生,自噬可能是导致终末期心力衰竭患者进行性心肌细胞丧失的主要驱动力[24]。GAO等[25]在慢性心肌梗死诱导的小鼠心力衰竭模型中发现,心脏发生持续性自噬,利用基因敲除技术抑制自噬形成可以缩小心肌梗死面积,改善心力衰竭及生存率,而体内使用自噬诱导剂——雷帕霉素干预抵消了这些保护作用,表明自噬在心肌梗死后心力衰竭中具有不利的作用。在主动脉缩窄诱导的压力负荷引发心力衰竭小鼠模型中心肌组织自噬活性大大增加,而破坏Beclin-1编码基因可以减少自噬形成必需蛋白Beclin-1的表达,降低心肌细胞自噬水平,从而改善心脏病理性重塑及心功能衰竭,相反,过表达Beclin-1提高了自噬活性,加剧了心脏重塑并加重了心力衰竭[8]。因此,抑制心肌组织中自噬水平可能是防治心力衰竭的关键环节。

3 自噬在血管疾病中的作用

3.1自噬与高血压 高血压是一种以体循环动脉血压持续升高为主要表现的进行性心血管综合征。有学者认为,自噬累积可导致高血压,而给予自噬通量抑制剂——氯喹干预可以抑制增强的自噬,从而改善动脉硬化及高血压[26],揭示了自噬在高血压中的不利作用。但更多的证据表明,自噬缺乏或抑制自噬则可导致或加重高血压。自噬必需基因——ATG7缺乏症介导的胎盘自噬失衡可能导致先兆子痫及妊娠高血压[27]。抑制自噬可以促进细胞凋亡并破坏血管内皮细胞,从而加重原发性高血压[28]。另外,使用自噬激活剂重建自发性高血压大鼠中的动脉自噬可以降低血压并改善内皮依赖性舒张功能[29]。

3.2自噬与肺动脉高压 肺动脉高压是一种临床常见慢性疾病,其特征在于血管壁细胞(包括肺动脉内皮、平滑肌细胞和成纤维细胞)异常增生,肺血管重构及肺动脉阻力增加,从而导致右心结构改变及功能障碍。肺动脉高压病因复杂,而自噬对肺动脉高压的形成可能很重要。虽然有学者在肺动脉高压大鼠血管中观察到自噬标志性蛋白LC3B与Beclin-1减少,阐述了减少的自噬体可能参与肺动脉高血压肺血管重塑的调控[30]。然而,另有文献报道了抑制自噬可以改善肺血管生成及肺动脉高压形成,自噬可能在肺动脉高压进程中具有不利的作用[31]。近年来,更多的证据表明,增加的自噬可以促进肺动脉高压的形成。在肺动脉高压动物实验模型及患者肺组织中均观察到自噬体形成增多,而增加的自噬体促进肺动脉高压的发展,同时,在动物模型中测试了几种自噬抑制剂,利用自噬抑制剂——3-甲基腺嘌呤或自噬溶酶体抑制剂——氯喹干预实验,抑制自噬体形成或自噬小体成熟而抑制自噬可以有效减少血管平滑肌增殖,进一步证实了抑制自噬可以阻止肺动脉高压的形成[32]。表明抑制肺血管中自噬体的形成可能是防治肺动脉高压的新策略。

3.3自噬与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是复杂的血管炎症性反应过程,其特点是血管内炎性反应、内皮功能障碍和脂质形成,随后血管平滑肌细胞异常增殖、迁移及内皮细胞活化,最终导致脂质斑块的形成。越来越多的证据表明,自噬参与了动脉粥样硬化的发生与发展,并可能成为防治动脉粥样硬化的有效靶点。体外培养自噬必需基因——ATG7特异性缺失(ATG7 cKO)小鼠平滑肌细胞发现,细胞生长及增殖能力减弱,细胞凋亡增加。而在体内实验采用高脂饮食喂养并经载脂蛋白E缺陷小鼠杂交的ATG7 cKO小鼠,其降主动脉内细胞减少,凋亡阳性细胞增多,小鼠存活率降低,尸检显示主动脉破裂,降主动脉显示斑块面积增加,动脉瘤形成,表明细胞自噬缺乏可以促进动脉粥样硬化的发生及动脉重构[33]。ZHOU等[34]发现,促进LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化,上调Beclin-1表达,可以加速自噬形成过程,进而减少细胞凋亡,恢复自噬与凋亡之间的平衡,从而改善高脂饮食诱导的载脂蛋白E缺陷小鼠动脉粥样硬化。SERGIN等[35]研究表明,在鼠类及人体动脉粥样硬化斑块中均发生了进行性自噬功能障碍,而给予自噬生物发生诱导剂——海藻糖刺激可以发挥保护动脉粥样硬化的作用,进一步证实了自噬在动脉粥样硬化中的有利作用。表明激活动脉粥样硬化中的自噬水平有利于预防动脉粥样硬化的发生与发展。

4 小 结

自噬与心血管疾病的发生与发展密切相关,在不同动物或细胞模型中均扮演着重要角色。自噬活性不足或过度活跃均会造成机体损害,因此,如何有效干预自噬在疾病状态中的程度将可能成为治疗心血管疾病的新方法。然而,现阶段大部分关于自噬的研究一方面依赖于药物干预,如雷帕霉素、自噬溶酶体抑制剂等,但药物干预存在非特异性方面的顾虑;另一方面采用自噬相关基因缺失,如ATG5、ATG7、Beclin-1等,虽然基因干预保证了更高的特异性,但因其伦理限制仍无法用于临床治疗。因此,积极寻找在不同疾病中靶向调控自噬的药物或手段将会是有前途的策略,也必将是漫长而艰难的过程。

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