射血分数保留的心力衰竭患者的临床特征及预后分析

王燕萍，李长平，陈忠

（上海交通大学附属第六人民医院 心血管内科，上海 200233）

0 前言

射血分数保留的心力衰竭(ejection fraction preserved heart failure, HFpEF)是指一组具有典型的心力衰竭症状和体征、左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常，以心脏舒张功能异常、顺应性减退、僵硬度增高为特征的临床综合征[1]。诊断HFpEF 的LVEF 切点值目前尚无统一标准，采用EF＞40%、＞45% 或者＞50% 的方法都有报道[2]。2016 年欧洲心脏病协会心力衰竭指南根据LVEF 值将心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭 (ejection fraction reduced heart failure, HFrEF, LVEF＜40%)、HFpEF(LVEF ≥50%) 和射血分数中间范围的心力衰竭(ejection fraction mid-range heart failure,HFmrEF, LVEF 40%～49% )[3]，我国2018 年更新的心力衰竭指南沿用此标准[4]。研究显示，随着人口老龄化的加剧，HFpEF 患者在心力衰竭中所占比例逐年增加，占所有心力衰竭住院患者的一半以上[5]。因此，明确其临床特征对于改善患者预后有重要意义。本研究通过3 年随访比较了HFpEF 组、HFmrEF 组、HFrEF 组患者的临床特征及预后差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2015 年12 月至2018 年12 月在上海市第六人民医院东院心内科住院的心力衰竭患者，共纳入病例418 例。入选标准：（1）出院诊断包含心力衰竭，病史资料中包含典型的心衰的症状和体征，LVEF 正常或降低，超声心动图有心肌收缩功能或舒张功能受损的证据；（2）入院时符合1994 年美国纽约心脏协会提出的心功能分级标准I-IV 级；（3）同一患者在此期间反复住院取首次病例资料为准。排除标准：（1）没有心力衰竭症状和（或）体征及心脏结构改变；（2）风湿性心脏病、肥厚型梗阻性心肌病、扩张型心肌病；（3）NT-proBNP(N末端前体脑利钠肽)＜125ng.L-1；（4）合并1 型糖尿病。

1.2 研究方法

将入选的418名患者以LVEF值分为HFpEF组 （LVEF≥50%）、HFmrEF 组（LVEF40%-49%）、HFrEF 组（LVEF＜40%），比较三组的临床特征及长期预后。

收集研究对象临床资料中的年龄、性别、住院天数、住院次数、NT-proBNP、中性粒细胞、肌钙蛋白I、CK-MB( 肌酸激酶同工酶) 等指标，多普勒超声心动图获得左房前后径（LAD）、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)、左室射血分数（LVEF）、缩短分数（FS）、肺动脉压力（PASP）等数据。

对研究对象出院后进行3 年的长期随访，终点事件是全因死亡。

1.3 统计分析

使用SPSS 20.0 统计软件进行分析，正态分布数据用均数±标准差表示，三组间比较用方差分析。计量资料非正态分布，组间比较采用两独立样本比较的Wilcxon 秩和检验；计数资料用例数(%)表示，组间比较采用卡方检验；单因素Kaplan-Meier 分析各因素对全因死亡的影响，Cox 多因素生存分析死亡的独立危险因素。所有检验都进行双侧检验，P＜0.05 则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般资料比较

HFpEF 组女性比例高，HFrEF 组心功能分级更差、平均年龄、NT-proBNP、中性粒细胞数、CK-MB、肌钙蛋白I 水平更高（P 均＜0.05）。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 三组合并症比较

HFpEF 组和HFmrEF 组合并高血压比例（75%、76%）高于HFrEF 组（52%），HFpEF 组合并房颤比例（61%）高于HFrEF 和HFmrEF 组（39%、36%）（P 均＜0.05）。三组间合并冠心病、心肌梗死、心绞痛、2 型糖尿病、脑梗死无差异（P均＞0.05）。

表2 三组患者合并症比较

2.3 研究对象心脏超声参数比较

三组研究对象心超主要参数见表2。HFrEF 组LEVDV、LEVSV 值较HFpEF 组和HFmrEF 组更大，LVEF 值和FS 值更低，HFmrEF、HFrEF 组主动脉内径、肺动脉内径值更大(P均＜0.05)。三组间左房前后径、PASP 无统计学差异(P 均＞0.05)。

表3 两组患者心超数据比较

2.4 预后分析

418 名研究对象中9 名在院内死亡，对生存的409 名患者出院后进行3 年长期随访，9 名患者失访，随访率98%。Kaplan-Meier 单因素分析结果显示，整体生存时间中位数为33.05 月，1 年生存率为80.0%，3 年生存率为59.3%。其中性别、年龄、心功能分级、中性粒细胞数、肾小球滤过率(epidermal growth factor receptor，eGFR)、lgNT-proBNP、LVEF 对患者生存率具有明显的影响（P＜0.05）。且女性、年龄＜80 岁、心功能分级越低、中性粒细胞越低、GFR 越大、lg NT-proBNP 越小的患者的生存率较高。三组患者的生存曲线见图1，显示HFpEF 组患者预后与HFmrEF 组相近，较HFrEF 组稍好。

表4 中Cox 多因素生存分析显示，性别、年龄、心功能分级、lgNT-proBNP 与心力衰竭患者全因死亡率之间存在显著正相关关系（P＜0.05），而中性粒细胞数、eGFR、LVEF 均不是影响患者死亡的独立影响因素（P＞0.05）。

图1 三组的生存函数

表4 心衰全因死亡的COX 多因素分析

3 讨论

HFpEF 是一种由运动不耐受、心脏功能障碍和液体超载引起的异质性综合征，有多种临床表型，与显著的发病率和死亡率相关。其病理机制复杂、表型存在多样性与异质性[6]，因此诊断与治疗充满挑战。既往研究显示，HFpEF 常发生在老龄肥胖的患者，通常合并有高血压、冠心病、房颤等心血管和糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等非心血管共病[7-8]。

在本研究中，HFpEF 合并高血压比例高达75%，合并房颤比例高达61%。研究显示，HFpEF 合并高血压患者一方面常发生心肌代偿性重构，另一方面高血压还增加心肌细胞胶原交联，从而导致心衰症状进一步加重、心衰再入院率增高[9-10]。Melenovsky 等[11]研究认为，HFpEF 患者较HFrEF患者的左房僵硬程度明显，负荷更重，因此HFpEF 患者更容易合并房颤。本研究还发现，与HFrEF 比较，HFpEF 患者的LEVDV、LEVSV 值、主动脉内径、肺动脉内径较小，而LVEF值和FS 值较大，心功能II 级患者较多，提示HFpEF 组心功能受损相对较轻。

既往对HFrEF、HFpEF 的长期预后研究中，有研究显示两组间的长期死亡率相似[12]，也有研究显示HFpEF 组的预后比HFrEF 组稍好[13]。本研究对400 名患者长期随访发现HFpEF 组的预后较HFrEF 组稍好。Kaplan-Meier 单因素分析显示性别、年龄、心功能分级、中性粒细胞、GFR、lgBNP、LVEF 对患者生存率具有明显的影响（P＜0.05）。进一步行Cox 生存分析显示，性别、年龄、心功能分级、中性粒细胞数、lgNT-proBNP 是心衰患者的独立危险因素。

目前用于诊断HFpEF 的LVEF 切点值存在争议，采用EF＞40%、＞45%或者＞50%的方法都有报道[2]。但是也有学者认为，根据LVEF 进行分类及管理过于简单，存在着明显的局限性。事实上，在心衰发展过程中，LVEF 可能会发生改变，这取决于患者的危险因素、合并疾病，以及性别、年龄等特征[14]。Gu 等人对1920 名心力衰竭患者进行随访，1 年后有25.5%心衰患者LVEF 改善，9.3%LVEF 恶化，62.5%LVEF 不变[15]。最新研究现实，射血分数降低的心力衰竭患者预后更差[16]。

2016 年ESC 心力衰竭指南将LVEF 范围在40%-49%定义为HFmrEF，HFmrEF 作为一个单独亚组被越来越多地研究。在本研究中，HFmrEF 患者的临床特征及预后介于HFrEF 和HFpEF 之间，国外研究显示HFmrEF 患者的临床特征更接近HFpEF[3,17]。未来可在该类患者中开展多中心、前瞻性的研究，以期在该类患者研究中找到治疗的突破口。

本研究的局限性：（1）本研究是单中心回顾性观察研究，研究结果仍有待前瞻性研究的证实；（2）本研究心脏超声中缺少左心房容积指数、左心室质量指数、E/e'等数据；因此关于两组间心超结构和功能的差异及其影响比较尚需大样本、更完善的数据研究。

综上所述，本研究观察到不同左室射血分数心力衰竭患者有着不同的临床特征及长期预后。HFmrEF 组的临床特征及预后介于HFpEF 组和HFrEF 组之间。