原发性骨髓纤维化合并妊娠2例报道及文献复习

赵广彩,韩彩霞,张向南,刘海英,陈文惠

[山东大学齐鲁医院(青岛)妇产科,青岛 266035]

1 病例简介

病例1，32岁，因“停经36+3周，间断性腹胀伴左上腹隐痛10+天”于2015年8月5日收入院。患者孕期OGTT提示GDM，孕期监测血糖正常，胎儿生长发育符合相应孕周。每3～4周复查血常规及凝血系列：PLT维持在(133～238)×109/L，血红蛋白(95～124)g/L，纤维蛋白原(2.50～3.79)g/L,D-二聚体(0.29～1.72)mg/L。腹部超声提示巨脾，呈渐进性增大，肝门静脉海绵样变性。患者于孕5+周停用干扰素-α，改用阿司匹林100mg，1次/d，口服。患者自孕34+周出现上腹部饱胀感、左上腹隐痛不适且进行性加重,遂于孕36+3周就诊于我院。患者曾于2009年5月于外院诊断为骨髓增生性疾病(原发性血小板增多症)，给予羟基脲治疗2个月后改为干扰素-α维持治疗。2011年2月于另一医院复诊：骨髓穿刺涂片考虑原发性血小板增多症骨髓象;骨髓活检病理提示符合骨髓增生性肿瘤，考虑特发性骨髓纤维化;JAK2基因V617F突变定性检测为阳性;骨髓染色体核型分析为46,XX[20]。2012年患者于天津血液研究所会诊诊断为原发性骨髓纤维化，继续应用干扰素-α联合中药治疗，PLT维持在(300～400)×109/L，脾脏进行性增大至巨脾，凝血系列无异常，期间3次孕6～7周稽留流产、1次27周妊娠死胎引产史。患者入院诊断：36+3周妊娠，G5P0，原发性骨髓纤维化;妊娠期糖尿病。入院查体：脾脏左肋下14cm。产科查体：宫高32cm，腹围93cm，胎心145次/min，胎心监护反应型。辅助检查：(1)血常规WBC 8.59×109/L、RBC 3.83×1012/L、PLT 195×109/L;(2)腹部超声提示巨脾(脾厚约10.8cm,肋下大于14cm)，门静脉海绵样变性;(3)产科超声提示胎儿大小符合孕周。患者入院后停用阿司匹林改低分子肝素钠5000iu皮下注射,地塞米松促胎肺成熟治疗，因上腹部胀痛症状进行性加重以致无法耐受，遂于孕37+3周行子宫下段剖宫产术，术中娩一3300g男婴，Apgar评分均10分，外观发育无异常，术中出血约400ml，血小板正常;胎盘组织外观糟脆，病理检查提示胎盘血管内血栓形成。术后患者上腹部胀痛症状逐渐缓解，低分子肝素钠抗凝持续至产后6周。2020年3月门诊复查示脾脏进行性增大至脐下3横指。目前使用干扰素-α、羟基脲、中药交替治疗。随访至2020年7月，新生儿各项生长发育指标均正常，患者人工流产1次。

病例2，33岁，因“停经24+6周，头痛3天，血压升高1天”于2020年5月17日收入院。患者自妊娠早中期偶有头晕不适症状，可耐受。查体发现脾大2年，动态复查无明显进展。32岁时曾因自然流产出血多而行清宫术。患者孕15+周常规提示白细胞计数17.66×109/L，中性粒细胞百分率86%，血红蛋白131g/L,PLT计数387×109/L。风湿全套及抗β2糖蛋白-1抗体均阴性。腹部超声提示脾脏较孕前增大明显，至我院血液科就诊，查体脾大肋下4指，质地韧，入院后行骨髓穿刺术，诊断为原发性骨髓纤维化(早期),JAK2 V617F突变阳性，建议暂观察。5月14日孕24+周，患者出现头痛、眼胀不适症状。5月17日于外院产检时测血压143/94mmHg，尿蛋白(+++)，白细胞计数20.77×109/L，中性粒细胞百分率75.7%，HGB 140g/L，血小板计数562×109/L，超声提示胎儿符合22+6周妊娠，胎儿脐动脉舒张期血流中断。当日转诊我院，门诊以“24+6周妊娠,G3P0;原发性骨髓纤维化(早期);重度子痫前期;脐血流异常频谱待诊;胎儿生长受限”急诊收入院。患者入院后给予降压、解痉。辅助检查：眼底检查提示双眼视乳头水肿;颅脑MRI及脑静脉MRV提示：上矢状窦顶部至窦汇区闭塞。腹部超声提示脾大(厚约5.3cm，长径约15.3cm)。血常规:白细胞计数21.99×109/L,中性粒细胞百分率85.6%,HGB 145g/L，血小板计数487.00×109/L,24h尿蛋白定量1.608g。5月20日复查产科超声提示符合23周妊娠，胎儿脐动脉舒张期血流消失，胎儿大脑中动脉血流测值偏低，胎儿静脉导管血流频谱不稳定。神经外科医师会诊考虑患者颅内静脉窦血栓形成。考虑患者病情较重，与患者及家属沟通病情后，于2020年5月21日在全麻下行剖宫取胎术，手术过程顺利，胎盘病理回示:(胎盘)胎儿面、母体面绒毛间质局灶纤维蛋白沉积。患者术后血压平稳，术后5天转入神经外科治疗，5月29日在全麻下行脑血管造影备静脉窦血栓碎栓取栓术，术中见血栓机化严重，未取出明显血栓，后继续抗凝治疗。2020年6月3日出院。随访至目前，患者自述偶有乏力、盗汗症状，月经已恢复，仍继续服用华法林抗凝治疗。7月14日血液科复诊，脾脏无明显缩小，建议可考虑芦可替尼治疗或异基因造血干细胞移植。

2 讨 论

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)属于骨髓增殖性肿瘤中的一种，是获得性易栓症高危因素之一，主要临床症状为贫血和脾大引起的局部压迫症状。临床中约35%～67%的PMF患者存在JAK2基因V617F突变，JAK2突变对于判断是否为原发病变及预测血栓发生高危人群有一定意义。本文2例患者JAK2基因V617F检测均呈阳性。PMF合并妊娠在产科合并症中非常罕见，文献报道约为(0.02～0.06)/10万，目前尚无相关的诊治指南。PMF疾病本身对妊娠概率影响较小，但PMF患者在妊娠的高凝状态下，常出现先兆流产、不明原因的复发性流产等严重不良母胎结局[1]。本文报道的2例患者均有不良孕史。

无论是妊娠期间首次发现或孕前诊断PMF，需依据PMF病情进行妊娠风险分级评估：PMF病情重、不宜继续妊娠者，应尽早终止妊娠;PMF早期、病情稳定、有强烈生育愿望的年轻患者，应充分知情同意后，孕早期需排查风湿免疫、内分泌等易栓症形成的高危因素，孕期适时适量抗凝治疗，严密随访至孕晚期。PMF合并妊娠主要采用药物治疗，包括阿司匹林、低分子肝素、干扰素-a的单用或联合应用，由经验丰富的产科医师及血液科医师共同制定个体化方案。本文中病例1，孕前及早孕期均应用干扰素-a，确定妊娠后立即停用干扰素-a改为阿司匹林100mg，术前1周改为低分子肝素5000iu，产后继续应用至产后42天，母胎结局良好;病例2于孕中期确诊PMF，患者依从性较差，未及时应用抗凝药物，结局不良。

PMF合并妊娠患者的终止妊娠时机及分娩方式尚无指南或共识。若PMF合并妊娠母胎情况稳定持续至足月后，在孕晚期应由血液科医师、产科医师、麻醉医师共同评估，排除血栓栓塞性疾病后，计划分娩时应备好红细胞与血小板。若宫颈成熟可经阴道分娩，如存在产科因素的剖宫产指征，应及时行剖宫产术终止妊娠[2]。在产后可继续抗凝治疗至产后6周。