卵巢癌一线治疗：PARP抑制剂研究进展

殷爱军 校译

(山东大学齐鲁医院妇产科，济南 250012)

1 最新数据：PARP抑制剂应用于一线治疗

1.1 研究设计和研究对象 目前已发表4项评估多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂一线治疗的临床试验研究：SOLO-1、PAOLA-1/ENGOT-OV25、PRIMA/ENGOT-OV26和VELIA/GOG-3005。这4项研究的主要研究终点为PFS，在对照组(安慰剂或活性药物)、研究对象(对铂类诱导化疗的敏感性和术后是否存残留灶)、开始使用PARP抑制剂的时间(与化疗联用或仅维持治疗)以及PARP抑制剂治疗持续时间等方面存在差异，这些差异导致不同研究之间的结果难以直接比较。每项研究设计都有其特定的假设，体现了不同药物在临床研发和目标人群中的差异。就通用性和适用性而言，各项研究都有其局限性。

在携带BRCA1和(或)BRCA2突变的新诊断晚期卵巢癌患者中，SOLO-1研究比较了奥拉帕利与安慰剂用于维持治疗时(治疗持续时间为2年，部分缓解患者可超过2年)的差异。82%的患者在化疗后达到无疾病证据(no evidence of disease，NED)。SOLO-1研究的局限性在于其仅纳入了BRCA突变的患者，并且排除了应用过贝伐珠单抗的患者。

PRIMA/ENGOT-OV26研究评估尼拉帕利用于高复发风险患者的维持治疗(持续时间为3年)。研究对象排除III期以及PDS后无残留患者，67%的患者接受了新辅助化疗。事实上这些高复发风险患者在临床上应采用联合贝伐珠单抗化疗这一标准方案(贝伐珠单抗用于新辅助化疗的证据有限)。此外，肿瘤细胞减灭术旨在实现PDS后无残留，该研究却排除了这类患者，使该类患者的临床应用缺乏相应的数据支撑。

PAOLA-1/ENGOT-OV25研究的试验组和对照组均应用贝伐珠单抗，但未设置奥拉帕利单独维持治疗组，因此无法确定贝伐珠单抗在联合治疗中所起的作用。该研究中奥拉帕利治疗的持续时间为2年(部分缓解患者可超过2年)，但贝伐珠单抗治疗持续时间为15个月(包括之前与化疗联用的时间)。该研究的局限在于没有评估未行贝伐珠单抗治疗的患者。

VELIA/GOG-3005研究评估将维利帕利与化疗联用并序贯进行维持治疗的效果(持续时间为2年)。在缺乏维利帕利仅作为化疗后维持治疗对照组的情况下，难以确定维利帕利与化疗联用时所起的作用。此外，类似于SOLO-1和PRIMA/ENGOT-OV26研究，该研究亦存在未应用贝伐珠单抗的局限性。

1.2 疗效 尽管4项研究的总生存结果尚未成熟，但4项研究都为PARP抑制剂应用于卵巢癌一线维持治疗提供了有力证据。需要注意的是，由于不同研究中预设的主要研究终点分析人群有所不同，因此特定研究中的一些亚组分析结果要比其他研究更可靠。在对特定人群的研究结果进行解读时应充分考虑这一点，主要的结论应基于各项研究预设的主要研究终点针对的人群。

4项研究均表明意向治疗(intention-to-treat，ITT)人群的PFS显著改善。SOLO-1仅包括BRCA突变的患者。在PAOLA-1/ENGOT-OV25中，主要研究终点针对的人群为所有入组患者。在PRIMA/ENGOT-OV26中，主要研究终点针对的人群为同源重组缺陷(homogenous recombinant deficiency，HRD)的患者，然后再评估所有入组患者。

在对HRD阳性但无BRCA突变人群进行探索性分析时，在PRIMA/ENGOT-OV26和PAOLA-1/ENGOT-OV25研究中，风险比(hazardratio，HR)分析提示含PARP抑制剂治疗方案更优。在VELIA研究中，HR与前述研究呈现相似的获益趋势，但无统计学差异。SOLO-1研究未纳入这类患者。

在PRIMA/ENGOT-OV26研究中，尼拉帕利治疗对HRD阴性患者虽然有效，但试验组和对照组的中位PFS均较短。在PAOLA-1/ENGOT-OV25研究中，奥拉帕利治疗对HRD阴性患者没有显示疗效(与贝伐珠单抗对照组相比，HR为1.00)。VELIA/GOG3005研究中维利帕利对于该人群的疗效介于PRIMA/ENGOT-OV26和PAOLA-1/ENGOT-OV25之间。值得注意的是，这些是基于假设的探索性分析，很难由此得出确切的结论。

1.3 治疗决策 虽然4项临床试验研究均支持PARP抑制剂应用于卵巢癌的一线维持治疗，但在临床治疗决策时应充分考虑各项研究设计和结果之间的差异性。毫无疑问，所有BRCA突变的患者均应接受PARP抑制剂一线维持治疗，但是具体应采用何种方案，是贝伐珠单抗和奥拉帕利联合应用，还是待复发后再应用贝伐珠单抗，目前难以定论。在PRIMA/ENGOT-OV26研究中，对照组中75%的患者(所有患者均通过化疗实现了完全或部分缓解)在随机入组后18个月内出现疾病进展或死亡。在临床上这些高危患者通常应该使用贝伐珠单抗，尽管在中间型减瘤术前的研究证据有限。

对于HRD阳性但无BRCA突变的患者，是双药联合应用还是单独应用PARP抑制剂或贝伐珠单抗，值得考虑。鉴于PARP抑制剂在HRD阴性患者中的治疗效果有限，在复发后应用PARP抑制剂似乎是合理的。在HRD阴性患者中，PARP抑制剂治疗的潜在风险可能超过其获益，一线治疗可考虑使用含贝伐珠单抗的方案，后线再使用PARP抑制剂，这需要患者后线治疗时仍对铂类敏感。另一方面，基于铂敏感和铂耐药复发患者的数据，贝伐珠单抗也可推迟到二线使用。对于HRD阴性患者，目前存在很大的尚未满足的临床需求，需优化治疗方案以改善预后。临床上急需高效可靠的HRD检测方法，在PRIMA/ENGOT-OV26研究中，相当一部分铂敏感的患者HRD检测为阴性。目前，通常15%～18%的患者无法确定其HRD状态，其中大部分是由于肿瘤组织不足或质量问题。

具体应用何种PARP抑制剂受到诸多因素的影响，这些因素包括考虑临床前模型实验时的PARP捕获能力、PARP抑制剂浓度、人体药代动力学、药效学的差异。但是，临床实际选择时主要考虑相关可利用的临床数据、个体化需求、是否需与贝伐珠单抗联用、药物可及性、费用和具体用药等因素。另一个重要的考虑因素就是后续治疗。因纳入患者人群、研究终点和评估方法存在差异，且在一些特定人群中还缺乏相关数据，我们强烈建议不要在这4项PARP抑制剂一线治疗研究间进行横向比较。若忽视临床具体情况，对特定的人群数据进行过度解读很可能得出不当结论。在既缺乏对照又没有统计学效力的亚组分析上得出结论非常不可靠，这需要更高级别的研究证据。

1.4 HRD检测 自从PARP抑制剂进入临床应用以来，BRCA检测已成为卵巢癌患者的常规检测方法，并已被纳入多个国家的指南，但HRD检测明显滞后。

第一个商品化的HRD检测平台是myChoice®CDx，其通过检测BRCA1和BRCA2(测序和大片段重排)突变并对其分类，同时结合三个评估基因组的不稳定性的参数来确定HRD状态：杂合性丢失(loss of heterozygosity，LOH)、端粒等位基因失平衡和大片段迁移。与单一参数相比，综合评估三个参数提示意义更强。

第二项商品化的HRD检测平台是FoundationFocus®CDx，检测BRCA1/2基因突变以及基因组范围内的LOH的比例。若LOH高于16%，则认为HRD阳性。对SOLO-1研究进行LOH的探索性分析提示，不管是否存在BRCA突变，当FoundationOne伴随诊断检测LOH的阈值分别为14%和16%时，有16%和23%的样本被判定为低LOH。

目前HRD检测存在一些局限性：检测失败，假阴性，成本较高，新辅助化疗可致肿瘤样本不足以进行HRD检测以及缺乏检测平台等。此外，HRD检测还需考虑到肿瘤在不同时间和不同病灶的异质性。在含铂化疗后可再次评估HRD以指导PARP抑制剂的应用，但问题是在维持治疗前大多数患者已达完全缓解或NED。

若目前的检测方法未发现HRD，这并不说明肿瘤同源重组功能就一定正常。从机制上来讲，若同源重组功能正常，单独使用PARP抑制剂不会导致肿瘤细胞死亡。因此，若检测可明确判断HR功能正常，可避免不必要的PARP抑制剂使用，除非业已证实可用于有效的联合治疗。

2 未来研究的重点

当务之急是优化同源重组功能正常患者的治疗方案。对于这些患者，在抗血管生成治疗的基础上，免疫治疗药物可能尤为重要，抗血管生成药物、PARP抑制剂和免疫治疗药物可进行两药或三药联用。

除了可作为再次治疗的选择之外，PARP抑制剂与靶向其他DDR通路的(包括的WEE1、ATR和CHK1)药物联合应用可以增强合成致死效应。

3 结论：PARP抑制剂在一线治疗中的作用

PARP抑制剂的应用作为标准治疗的一个组成部分，为卵巢癌的治疗带来了巨大变革。卵巢癌对于部分患者已成为一种有望可以治愈的慢性疾病。一线治疗中影响患者治疗方案选择的因素主要包括临床危险因素、分期、合并症、一般情况、手术时机(IDS vs PDS)、残留病灶、是否需使用贝伐珠单抗以及BRCA突变情况。PARP抑制剂的药物可及性影响着临床决策，在世界各地其监管政策及报销政策不同。除非不同药物之间行头对头的比较，不然这些因素可能较药代动力学等药物本身潜在的差异更易影响具体药物的选择。对于铂敏感复发性卵巢癌，铂敏感可能是对PARP抑制剂敏感的最可靠生物标记之一，但是难以确定新诊断卵巢癌患者对铂类的敏感性，因此更依赖于检测BRCA突变和HRD状态。

了解HRD状态在新发卵巢癌患者的治疗决策中很重要。美国批准的适应证为奥拉帕利单药应用于BRCA突变患者，或与贝伐珠单抗联合应用于HRD阳性患者。但是，目前可用的检测方法的准确性和可靠性有待改进。当务之急是研究开发更加可靠的检测方法。尼拉帕利获批的一线维持治疗适应证为无论HRD状态的全人群患者，这可能减少对HRD检测的需求。

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编者说明：本文原文“The forefront of ovarian cancer therapy:update on PARP inhibitors”，首次发表在《Annals of Oncology》,2020，31(9):1148-1159;本次二次发表已取得首次发表期刊的版权转让书，对原文部分内容进行摘译，不涉及一稿多投及侵犯版权等问题。

参考文献：具体图表及文章细节参见“The forefront of ovarian cancer therapy:update on PARP inhibitors”，首次发表在《Annals of Oncology》,2020，31(9):1148-1159