TUPKBt联合术后表柔比星与沙培林交替膀胱灌注治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的效果及安全性

蔡智仁 黄长青 朱陈辉 高绍青 杨水华 吴鸿

非肌层浸润性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC）是指癌组织侵及膀胱壁黏膜或黏膜下层（Ta、Tis、T1期），其发生率约占膀胱癌总数的75%，目前应用于膀胱内灌注药物种类很多，包括卡介苗（bacillus calmette-guerin，BCG）、表柔比星、吡柔比星和吉西他滨等，但NMIBC仍具有较高的复发率，特别是对于高危患者[1]。尽管NMIBC通常预后良好，但有报道指出NMIBC患者在经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）术后5年内的复发率可达到50%～70%，且高危NMIBC进展为浸润性膀胱癌的风险为10%～20%，并有很大的转移和死亡风险[2]。对中高危NMIBC患者的常见治疗方法是先行TURBT，然后行膀胱内灌注BCG的特异性免疫疗法，其在临床应用中作为金标准疗法已保持了近40年，尽管膀胱内灌注BCG虽然被认为是对高危NMIBC最有效的治疗方法，可减少肿瘤复发和进展，但仍有50%NMIBC患者对BCG的治疗无效[3]。且BCG免疫疗法可引起许多甚至严重的不良反应事件，如在治疗期间患者可出现反应性关节炎和Poncet病等[4-5]。另外，在过去10年BCG的两个主要生产商宣布无法满足市场需求，导致卡介苗BCG在全球范围内短缺[6]。虽然TURBT和辅助膀胱内化疗作为标准治疗已经得到广泛的提倡，但高危NMIBC患者的预后仍然不满意。因此，可以有效地降低高危NMIBC术后复发率并减轻毒副反应的膀胱内灌注疗法是现在迫切需要探索的。为探讨该疗法，本研究对高危NMIBC患者的治疗采用了经尿道等离子膀胱肿瘤电切术（transurethral plasma kinetic resection of bladder tumor，TUPKBt）联合术后表柔比星与沙培林交替膀胱灌注的疗法，旨在为临床上治疗高危NMIBC患者提供一种更加安全有效的膀胱内灌注疗法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年6月-2018年2月在本院治疗的82例高危非肌层浸润性膀胱癌患者作为研究对象。纳入标准：（1）临床随访资料完整；（2）术前泌尿系感染已治愈；（3）术前糖尿病、高血压已控制正常；（4）术前无凝血功能障碍及无口服抗凝药物；（5）术前行泌尿系彩超、CT平扫+增强或膀胱镜诊断为膀胱肿瘤，且术后病理活检确诊及临床评估为高危非肌层浸润性膀胱癌。排除标准：（1）有青霉素药物过敏史；（2）有严重的心肺脑方面的疾病，如急性脑梗死、风湿性心脏病、哮喘等，不能耐受手术；（3）复发性膀胱癌；（4）术中合并有膀胱穿孔及出血明显；（5）肾功能衰竭；（6）合并有上尿路肿瘤；（7）尿道狭窄；（8）有尿道肿瘤或重度前列腺增生者致排尿困难；（9）术前泌尿系感染未控制；（10）合并泌尿系结核；（11）哺乳期妇女。按随机数字表法将其分为A组和B组，各41例。A组男26例，女15例；年龄35～78岁，平均（64.53±9.82）岁；病灶数目：单发24例，多发17例；TNM分期：Ta期11例，Tis期2例，T1期28例；病理分级G3（高级别尿路上皮癌）13例。B组男28例，女13例；年龄37～80岁，平均（65.24±9.69）岁；病灶数目：单发22例，多发19例；TNM分期：Ta期9例，Tis期2例，T1期30例；病理分级G3（高级别尿路上皮癌）15例。所有患者均因术前血尿或体检发现，且无淋巴结转移、远处转移。两组年龄、病灶数、TNM分期等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究获得本院伦理委员会批准，所有患者术前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 所有患者均行TUPKBt。具体如下：选用司迈等离子双极内镜切割系统，电切功率及电凝功率分别设定为160、80 W，术中冲洗液选用生理盐水，即在硬膜外麻醉成功后，取截石位，在内腔镜监视摄像系统直视下持电切镜经尿道外口进镜，观察尿道，排除尿道肿瘤后，进镜入膀胱内，观察双侧输尿管开口的位置及喷尿情况，排除是否有上尿路来源的血尿，进一步观察膀胱各壁及膀胱颈，了解肿瘤大小、位置、数目、形态、基底部及与左、右输尿管开口的距离，术中若肿瘤靠近输尿管开口，必要时术后留置输尿管双J管，术中肿瘤多发，先处理肿瘤较小者，从肿瘤基底部进行电切，深达深肌层或浆膜层，后进一步处理肿瘤较大者，采取分层电切法，顺行或逆行电切肿瘤[7]。直至肿瘤基底部，仔细止血，待手术视野清晰后，同法处理肿瘤基底部，切除范围包括距肿瘤基底部2 cm的正常膀胱黏膜，术后检查膀胱无穿孔，术区无出血后，用艾力克冲洗器，将膀胱内切除的肿瘤组织及正常黏膜组织块一起吸出，再次检查膀胱内无出血、无穿孔，留置F22三腔硅胶气囊导尿管接尿袋，往气囊内注入生理盐水约15 ml固定尿管，术后必要时行生理盐水行膀胱持续冲洗。

1.2.2 A组 采用TUPKBt联合单纯表柔比星（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20041211，生产批号：2131202，规格：10 mg）膀胱灌注的治疗方法。（1）灌注方案：0.9%生理盐水50 ml+表柔比星40 mg进行单独膀胱灌注，采用一次性60 ml注射器配置灌注药物，术后1次/周，进行持续膀胱灌注8周后，改为1次/月，持续10个月，总膀胱灌注时间为1年，总的膀胱灌注次数为18次；（2）灌注前嘱患者排空膀胱内残留尿液及避免大量饮水，从而避免尿液过多稀释灌注药物，灌注留置尿管后若出现尿管引流出尿液较多，可压迫膀胱区促进膀胱内残留尿液经尿管排出操作；（3）常规留置8号单腔尿管，经尿管注入膀胱灌注药物后，拔出8号单腔尿管，嘱患者分别取平卧位、左侧卧位、右侧卧位及俯卧位各15 min，使灌注药物能体方位的浸泡手术区域及全膀胱黏膜，浸泡完毕1 h后嘱患者排空膀胱内灌注药物。

1.2.3 B组 采用TUPKBt联合表柔比星与沙培林[生产厂家：国药集团鲁亚（山东）制药有限公司，批准文号：国药准字S19880003，生产批号：20140517，规格：1 KE]交替膀胱灌注的治疗方法。灌注方案：0.9%氢化钠注射液50 ml+表柔比星40 mg与0.9%氢化钠注射液40 ml+沙培林5KE进行交替膀胱灌注，即是术后第1周使用表柔比星进行膀胱灌注，术后第2周使用沙培林进行膀胱灌注，共进行灌注8周，8周后改为每月灌注1次，同法进行交替膀胱灌注，即第1个月使用表柔比星进行膀胱灌注，第2个月使用沙培林进行膀胱灌注，进行灌注10个月，总的膀胱灌注时间及次数均同A组，余膀胱灌注意事项及操作流程均同A组。

1.2.4 临床随访 术后采用电话、微信或门诊随访的方法，进行随访2年，每3个月灌注前复查血常规、肝肾功能及尿常规，术后第1年内每3个月行膀胱镜检查1次，1年后改为每半年行1次膀胱镜检查，若发现有可疑病变，则钳取病变组织行病理活检以明确肿瘤是否复发，若膀胱肿瘤进展为肌层浸润性膀胱癌，则改行根治性膀胱切除术或全身化疗或放疗。

1.3 观察指标

（1）观察两组术后半年、1年、1年半及2年复发率；（2）观察两组每次膀胱灌注后出现的毒副反应，如尿频、尿急、尿痛、血尿及骨髓抑制等情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 23.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组复发率比较

两组术后半年、1年复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05），B组术后1年半、2年复发率均低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组复发率比较 例（%）

2.2 两组毒副反应发生情况比较

B组毒副反应发生率低于A组（P＜0.05），见表2。

表2 两组毒副反应发生率比较 例（%）

3 讨论

高危NMIBC的治疗选择包括膀胱内灌注BCG等免疫疗法、使用丝裂霉素C或表柔比星等膀胱内化疗或根治性膀胱切除术。膀胱内灌注BCG已被证明可以减少和延迟肿瘤向肌层浸润的发展，已经成为许多高危NMIBC患者的一线治疗选择[8]。高危NMIBC包括T1、G3、Tis或多发、复发和直径＞3 cm的Ta低级别（G1～2）肿瘤，由于它们的复发率和进展的风险较高，给临床治疗及管理带来了巨大的挑战[9-10]。目前世界范围内由于生产供应不足问题导致BCG在全球范围内缺乏，难以满足患者的需求，以及BCG的毒副反应，导致部分患者不能忍受BCG的不良反应结果，这也迫使临床医生寻求更好的治疗策略，故亟须探索一种安全有效的替代疗法[4-5]。对降低高危NMIBC的复发率和预防其进展是一项艰巨的临床挑战，要求泌尿外科医生要权衡膀胱内治疗期间肿瘤进展的风险，若肿瘤出现进展，患者保留膀胱失败，则需进一步行根治性膀胱切除术或全身化疗或放疗，这将给患者带来了巨大的经济负担和严重影响了患者的生活质量。目前已有研究表明，对于高危NMIBC，与单纯经尿道膀胱肿瘤切除术相比，术后配合膀胱灌注化疗或免疫治疗可降低复发风险，BCG与表柔比星相比，复发风险较低，但BCG引起的局部和系统不良反应事件的发生率更高[11]。因此有效降低高危NMIBC术后复发率并减轻毒副作反应的膀胱内灌注疗法是泌尿外科医生现在迫切需要探索的。

本研究采用的手术方法为TUPKBt，术中冲洗液为生理盐水，特别适用于糖尿病及有心脏起搏器植入史的患者，因生理盐水的使用降低了糖尿病患者出现高血糖的风险，且TUPKBt应用的是双极技术，该技术缺少通过人体的回流电流，故对安装有心脏起搏器患者的影响较小，优势明显。除手术技术外，术后膀胱内化疗是一种膀胱癌治疗的重要组成部分。许多药物可用于膀胱内化疗，包括吉西他滨、表柔比星和丝裂霉素。值得注意的是，表柔比星是一种具有细胞毒性和抗肿瘤作用的抗肿瘤药物，并已被证明具有预防中低危NMIBC患者的复发，有良好的耐受性特点[2]。表柔比星的膀胱内给药可增强TURBT的治疗效果和降低膀胱癌的复发率[12]。但表柔比星对于预防高危NMIBC的复发和进展的效果仍然欠理想[1]。

表柔比星是NMIBC是膀胱内灌注常用的化疗药物，尽管全身副作用较少，但可出现明显的局部毒副反应，如化学性膀胱炎（尿痛、尿频和尿急）等，它的安全性受到的关注较少。最可能的机制引起毒副不良反应的是其诱导尿路上皮炎性细胞因子持续释放[13]。表柔比星被用作抗生素抗癌剂，其抗肿瘤机制是能够通过直接嵌入DNA的碱基对中来干扰转录，从而抑制癌细胞中的DNA和RNA合成。此外，它还能抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性并上调活性氧（ROS）的水平，因此可通过多种机制杀死癌细胞[14]。

沙培林（OK-432）是经青霉素处理的A群溶血性链球茵的冻干品，目前已成功使用作为针对多种类型恶性肿瘤的免疫治疗剂，OK-432通过刺激免疫功能细胞的抗肿瘤作用，包括巨噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞，并诱导辅助性T细胞1型细胞因子，包括干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-18，增强细胞毒性T淋巴细胞抗肿瘤效果[15]。OK-432通过激活效应细胞，产生抗增殖作用细胞因子，从而发挥其抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞生长。如果将OK-43灌注入膀胱内，它可能会结合到膀胱内肿瘤细胞，以最佳的浓度维持在肿瘤和浸润在细胞周围，即使在排尿后仍能保持其抗肿瘤活性，因此，从细胞因子的诱导和抗肿瘤的作用方面，膀胱内灌注OK-432也许可以代替卡介苗治疗高危NMIBC[16]。此外，Tian等[17]研究证明血清IL-10水平与癌症进展之间呈正相关性，OK-432具有抑制IL-10的作用，并通过肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages，TAM）促进TNF-α的表达，这些作用与其抗增殖、促凋亡和抗侵袭作用有关，可以抑制膀胱癌细胞的增殖并抑制体内膀胱癌细胞的转移。

有研究表明TURBT术后即刻行表柔比星膀胱内灌注对中高危NMIBC患者无效，它既不会延长复发和进展的时间，也不会减少复发的次数，且术后即刻行表柔比星膀胱内灌注可能会引起的不良结果，如电切后的膀胱瘢痕形成或输尿管口瘢痕的形成[18]。故本研究对于高危NMIBC患者均于术后1周开始行膀胱内灌注治疗。本研究B组结合表柔比星与沙培林的抗肿瘤机制，采取了TUPKBt联合表柔比星与沙培林交替膀胱灌注的治疗方法，取得疗效满意。研究结果显示：虽然两组在术后半年时、1年时复发率差异无统计学意义（P＞0.05），但B组在术后1年半、2年复发率明显低于A组（P＜0.05），优势明显，在膀胱内灌注治疗期间B组毒副反应发生率也明显低。此外，与TUPKBt术后单纯表柔比星膀胱内灌注相比，B组采取的交替灌注疗法可以使高危NMIBC患者出现毒副反应的发生率明显降低，明显提高了患者的生活质量。

综上所述，TUPKBt联合术后表柔比星与沙培林交替膀胱灌注治疗高危非肌层浸润性膀胱癌效果显著，患者术后复发率低，毒副反应少，是一种安全有效的膀胱灌注治疗方法，能让患者受益，有可能成为BCG膀胱内灌注的替代疗法。