全反式维甲酸和三氧化二砷联合诱导治疗急性早幼粒细胞白血病首治患者

李宏姣，颜小花

(河南科技大学第一附属医院 血液科，河南 洛阳 471000)

急性早幼粒细胞白血病是一种特殊类型的急性髓系白血病。全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)与三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)均是治疗急性早幼粒细胞白血病患者的重要药物，二者在临床治疗中均具有良好的疗效[1]。既往研究报道指出，ATRA与ATO联合诱导可明显缩短患者达到完全缓解的时间，有效提高完全缓解率[2]。ATRA与ATO在临床治疗过程中均有可能导致患者发生肝功能异常。本研究将90例急性早幼粒细胞白血病首治患者作为研究对象，进行回顾性分析，探讨ATRA或ATO单药诱导与联合诱导治疗首治患者的效果及对肝功能的影响。

1 材料和方法

1.1 病例资料将河南科技大学第一附属医院2017年 6月至2019年6月收治的90例急性早幼粒细胞白血病首治患者作为研究对象，进行回顾性分析。其中，男59例，女31例；年龄为21～69岁，平均(35.98±12.46)岁，均无肝炎或肝硬化等病史，并且患者入院治疗时肝功能均无异常。对患者行流式细胞术免疫分型、骨髓细胞形态学或FLT3突变检测，按照FAB分型确诊，且通过检测荧光原位杂交、染色体t(15；17)或PML-RAR融合基因证实为急性早幼粒细胞白血病。90例患者均为初诊患者，其中47例接受ATRA或ATO单药诱导为D组，43例接受ATRA与ATO联合诱导为L组。

1.2 治疗方法

1.2.1D组 接受ATRA或ATO单药诱导。ATRA每日口服25 mg·m-2，或将ATO 0.16 mg·kg-1加入500 mL生理盐水中，进行静脉滴注，每日滴注时间应超过6 h。如果检测患者外周血白细胞计数在10×109L-1及以上时，每日给予柔红霉素50 mg或去甲氧柔红霉素10 mg，同时根据患者白细胞计数的情况以调整给药时间。

1.2.2L组 接受ATRA与ATO联合诱导，药物的服药方式及服药剂量与D组患者相同。

1.2.3对症处理 在治疗期间每隔3 d对患者肝功能进行检测，主要包括谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、总胆红素(total bilirubin，TB)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GCT)。按照WHO有关化疗不良反应的分级标准[5]对两组患者肝功能异常的水平进行分级，分为0～Ⅳ度。其中，针对Ⅰ～Ⅱ度不良反应患者，适当减少药物剂量；若发生Ⅲ～Ⅳ度不良反应时，则暂时停止服药，同时接受保肝治疗。

1.3 观察指标(1)记录两组达完全缓解的时间，计算完全缓解率；(2)记录肝功能异常的发生率及肝功能指标水平。

2 结果

2.1 临床基本情况两组患者在性别、年龄、使用蒽环类药物占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床基本情况比较

2.2 完全缓解情况D组完全缓解时间为(35.36±6.47)d，完全缓解率为89.36%(42/47)；L组完全缓解时间为(26.78±5.97)d，完全缓解率为95.35%(41/43)。D组患者完全缓解时间长于L组，差异有统计学意义(t=6.520，P<0.001)。两组患者完全缓解率差异无统计学意义(χ2=2.405，P=0.121)。其中D组中脑出血死亡2例，诱导分化综合征死亡3例；L组中脑出血死亡2例。两组均无中途放弃治疗或转院的患者。

2.3 肝功能异常情况D组患者肝功能异常的发生率[40.43%(19/47)]低于L组[69.77%(30/43)](χ2=7.795，P=0.005)。

2.4 肝功能异常患者的临床基本情况两组肝功能异常患者的性别比、年龄、使用蒽环类药物占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)，D组患者中、重度肝功能异常率低于L组(P<0.05)。见表2。

表2 两组肝功能异常患者的临床基本情况比较

2.5 肝功能异常患者肝功能检测指标D组肝功能异常的患者中AST与ALT检测异常的峰值均低于L组(P<0.05)，其AST及ALT异常率均低于L组(P<0.05)，两组肝功能异常患者的ALP、TB及GCT异常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组肝功能异常患者肝功能检测指标比较

3 讨论

急性早幼粒细胞白血病患者早期出现弥散性血管内凝血的发生率较高，且病情进展迅速，病死率较高。急性早幼粒细胞白血病发病的主要分子机制是17号染色体上的维甲酸受体基因与15号染色体上的早幼粒细胞基因产生PML-RAR融合基因。ATRA能够靶向性针对PML-RAR融合基因，治疗急性早幼粒细胞白血病患者具有较高的效果。既往研究报道，ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病患者的完全缓解率为83.53%[3]。ATO也为治疗急性早幼粒细胞白血病患者的主要药物之一。研究指出，ATO对急性早幼粒细胞白血病首治患者的有效率为95%，并且其对难治性、复发急性早幼粒细胞白血病具有良好的治疗效果[4]。既往研究指出，ATO和ATRA对急性早幼粒细胞白血病患者的细胞有着良好的协同促分化作用，能够增强彼此间的敏感性，同时并无交叉耐药性。此外，ATO和ATRA联合诱导对患者完全缓解率超过90%，其达完全缓解的时间较ATRA或ATO单药诱导减少。同时，ATO和ATRA联合诱导可有效提高患者的生存率[5]。目前，ATO和ATRA联合诱导是治疗无法耐受蒽环类药物的急性早幼粒细胞白血病患者巩固治疗及缓解化疗的重要方法。

研究指出，消化道反应、骨髓抑制、肝功能异常及诱导分化综合征是ATO治疗急性早幼粒细胞白血病患者的主要并发症，其中肝功能异常的发生率约为14%[6]。头痛头晕、黏膜干燥、骨关节痛、高白细胞综合征、肝损害及消化道反应均是ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病患者的主要并发症，其中肝损害的发生率约为13%[7]。ATO与ATRA均有着一定的肝毒性，二者联合诱导有可能导致急性早幼粒细胞白血病患者发生肝衰竭。研究指出，ATO和ATRA联合诱导缓解急性早幼粒细胞白血病期间肝功能异常的发生率约为66%。此外，已有研究表明，相比ATRA或ATO单药诱导，二者联合诱导会增加患者肝功能异常的发生率[8]，但亦有学者提出不同的观点[9]。

本次研究发现，D组患者完全缓解的时间明显长于L组，差异有统计学意义，两组患者完全缓解率差异无统计学意义。结果表明，相比ATRA或ATO单药诱导，二者联合诱导缓解治疗有助于促进急性早幼粒细胞白血病患者更快地达到完全缓解。此外，本研究显示，D组患者肝功能异常的发生率低于L组；两组患者开始发生肝功能异常的时间差异无统计学意义；D组患者中、重度肝功能异常率明显低于L组。结果表明，相比ATRA或ATO单药诱导，二者联合诱导会导致急性早幼粒细胞白血病患者发生肝功能异常的风险提高，加重患者肝脏毒性，使得患者肝损伤的程度较重。本研究结果显示，D组肝功能异常的患者AST与ALT检测异常的峰值均低于L组，并且其AST及ALT异常率均低于L组，而两组肝功能异常患者的ALP、TB及GCT异常率无明显差异。结果表明，相比ALP、TB及GCT，AST与ALT可能是评估急性早幼粒细胞白血病患者诱导缓解过程中肝功能异常的敏感指标。

综上所述，相比ATRA或ATO单药诱导，二者联合诱导对急性早幼粒细胞白血病患者达完全缓解的时间较短，可能会引起患者肝功能异常，加重肝脏毒性。因此，治疗期间需严密监测患者肝功能的情况，及时采取相应的保肝治疗。