支气管哮喘合并变应性支气管肺曲霉病29例临床特征

周建霞，许爱国

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症内科，河南 郑州 450000)

支气管哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的复杂的异质性疾病[1]。研究发现真菌过敏会使支气管哮喘症状加重，几个世纪来还未真正了解真菌与支气管哮喘的关系，有研究将支气管哮喘合并真菌感染描述为一种新型哮喘，最终发展为变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)[2]。ABPA是肺曲霉病的一种类型[3-4]，是由烟曲霉致敏引起的肺部变态反应性疾病，以定植在气道内的曲霉菌丝为抗原诱导炎症，进而引起气道损伤。该病主要发生在支气管哮喘和囊性纤维化患者[5]。研究表明在支气管哮喘患者中可发现1.0%～3.5%的ABPA[6]。ABPA逐年引起临床医生的重视，报道病例逐渐增多[5,7-9]，但总数仍然较少，尤其是支气管哮喘合并ABPA的报道更少见。高达33%的ABPA患者在临床被误诊为肺结核、肺炎、肺癌、支气管哮喘等[10]。因此，本研究旨在探讨支气管哮喘合并ABPA患者的临床特征，减少临床误诊和漏诊。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2016年4月至2019年7月郑州大学第一附属医院收治的29例确诊为支气管哮喘合并ABPA患者的临床资料，包括一般特征、临床表现、实验室检查、肺功能、胸部CT表现以及治疗情况等。本研究共纳入29例患者，男13例，女16例，年龄24～74岁，平均(48.31±13.72)岁。患者入院前均未接受过规范化治疗，此次收集的是患者首次在郑州大学第一附属医院就诊时的临床资料。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：参考2017版中华医学会呼吸病学分会ABPA的诊断《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》[11]，这一标准是参考2013年国际人类和动物真菌学会提出的新ABPA诊断标准，并结合国内疾病分布特点和实际情况制定的[6]。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)入院前接受过相关药物治疗；(3)检查及检验资料不完善；(4)随访期间未遵循医嘱规律用药。

1.3 研究方法收集所有入组患者的临床症状、体征、嗜酸性粒细胞水平(eosinophilia，EOS)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)、动脉血氧分压(oxygen partial pressure in arterial blood，PaO2)、动脉血乳酸(lactic acid，Lac)、1，3-β-D葡聚糖(G-test，G试验)、半乳甘露聚糖检测(GM-test，GM试验)、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)与用力肺活量(forced vital capacity，FVC)比值(FEV1/FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1/预计值)、变应原烟曲霉水平、总IgE水平以及胸部CT结果，将所有资料进行统计学分析，探讨支气管哮喘合并ABPA患者的一般特征。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0软件对所有资料进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差描述，非正态分布的计量资料采用M(P25，P75)进行统计描述；变量之间的相关性使用Spearman秩相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状与体征29例患者中常见的临床表现为胸闷气喘22例(75.86%)、咳嗽20例(68.97%)、咳痰13例(44.83%)，其次为发热10例(33.33%)和咯血2例(6.90%)。见表1。1例(3.45%)患者视诊可见桶状胸，18例(62.07%)患者触觉语颤减弱，10例(34.48%)患者叩诊可闻及过清音，24例(82.76%)患者听诊时可闻及不同程度的哮鸣音。其中1例(3.45%)患者咳出棕黑色痰栓，2 例(6.90%)咯血的患者CT影像学均可见双肺支气管扩张的表现。

表1 29例患者的基本资料

2.2 肺功能29例患者均行肺功能检测，19例(65.52%)患者表现为阻塞性通气功能障碍，15例(51.72%)患者主要表现为弥散功能障碍。吸入支气管舒张剂后，FEV1/FVC的平均值为(60.89±14.90)%，FEV1占预计值百分比的平均值为(65.25±29.19)%。

2.3 实验室检查结果EOS为1.04(0.48，1.53)×109L-1；CRP为1.77(0.50，14.09)mg·L-1；CEA为3.18(1.54，4.62)μg·L-1；PaO2为65.00(58.50，74.50)mmHg，PaCO2为42.50(38.25，46.75)mmHg，Lac水平为1.25(0.75，2.70)mmol·L-1；1,3-β-D葡聚糖检测水平为37.50(21.18，39.85)μg·L-1；半乳甘露聚糖检测水平为0.69(0.61，0.89)μg·L-1；变应原烟曲霉水平为10.90 (0.26，30.30)kUA·L-1；血清总IgE水平为1 876.00(408.00，5 000.00)kU·L-1。见表1。将肺功能等指标与血清总IgE水平进行了相关性分析，肺阻塞功能及弥散功能与血清总IgE水平无相关性(P>0.05)，胸部CT出现纵隔淋巴结增大与血清总IgE水平呈正相关(r=0.593，P<0.05)，变应原烟曲霉水平与血清总IgE呈正相关(r=0.682，P<0.05)。

2.4 胸部CT表现29例患者均行胸部CT检查，其中22例(75.86%)患者出现支气管扩张，14例(48.28%)患者表现为双侧支气管扩张，1例(3.45%)表现为中心型支气管扩张，7例(24.14%)表现为单侧支气管扩张；9例(31.03%)患者出现纵隔淋巴结增大；7例(24.14%)患者有胸膜增厚的表现；10例(34.48%)患者出现肺气肿、肺大疱等表现，其余的肺部影像改变不典型。

2.5 治疗和随访情况29例患者中，18例(62.07%)患者口服泼尼松片联合伏立康唑治疗，1例(3.45%)患者单独服用泼尼松片，10例(34.48%)单独口服伏立康唑。泼尼松疗程为3～12个月，抗真菌药物疗程为3～6个月；治疗后1 a随访患者胸部CT，17例(58.62%)患者的CT表现基本正常，4例(13.79%)患者肺部不同程度的支气管扩张呈不可逆改变，3例(10.34%)患者肺部仍有肺大疱表现，5例(17.24%)患者失访。

3 讨论

首先，ABPA常发生在特异性体质的人群当中，虽然其诊断标准已经比较明确，但是不同疾病阶段的患者可能无法满足所有的诊断标准[12]；其次，遇到刺激性气味的气体、花粉等刺激后，支气管哮喘患者气道黏膜上皮受损，给曲霉定植提供了机会；此外，合并曲霉菌感染的支气管哮喘患者临床症状与单纯的支气管哮喘极其相似，且ABPA在临床中并不常见。上述这些均是造成支气管哮喘患者中ABPA延误诊治的原因，本研究主要分析了支气管哮喘合并ABPA的一般特点，为临床早期诊治提供参考。

支气管哮喘合并ABPA最典型的症状包括胸闷、气急、咳嗽、气促。本研究中患者最明显的症状为胸闷气喘，部分可见发热、咯血。2例咯血患者均伴有双肺支气管扩张，且多数ABPA患者确诊前支气管哮喘症状常反复发作，不易控制，这可能是由于合并ABPA时，临床并未及时发现，而此类真菌性感染并无自愈的可能，临床误以为支气管哮喘加重控制不佳，延误了疾病的治疗。有研究称，咳出棕黑色痰是此类患者较为特征的表现。邹敏芳等[13]在一项样本量49例患者的研究中发现3例患者，在本研究的29例患者中，仅观察到1例患者咳出棕黑色痰栓，其余症状与单纯支气管哮喘患者的表现极为类似，漏诊较多。因而本研究发现，不是所有患者均会出现特征性临床表现，但是这并不意味着无发生ABPA的可能，临床遇到治疗效果不佳的支气管哮喘患者，应高度警惕合并ABPA。

在肺功能方面，支气管哮喘伴ABPA患者多表现为阻塞性通气功能障碍，部分伴有弥散功能下降。有报道称，弥散功能障碍可能是ABPA进展至较晚期的表现[14]。本研究超过50%的患者出现肺弥散功能降低，与血清总IgE水平无相关性，这说明即使血清IgE水平较低，支气管哮喘伴ABPA的患者仍可能已经进展至晚期阶段，这在一定程度上会干扰临床医生的判断，延误疾病诊治，监测肺功能有助于排除这一干扰。此外，变应原烟曲霉的检测也在该病诊断中发挥着较大的作用，该指标对大多数患者较敏感且阳性率高，与IgE水平呈正相关，是监测ABPA的较稳定指标。需要注意的是，曾有研究对比治疗前后患者血清中CEA的水平，并认为CEA可作为判断ABPA的指标[14]。CEA是肺癌及胃肠道恶性肿瘤特异性较强的标志物之一，高水平的CEA在ABPA患者中罕见。孙传忠等[15]曾报道过5例CEA升高的ABPA患者，治疗后恢复正常水平，他们认为CEA增高可能与病变区域支气管、肺泡慢性炎症活动刺激CEA产生，同时破坏的肺泡导致CEA转移到血清有关。而本研究中患者的CEA水平升高并不明显，不排除与部分患者的异质性有关。该病如果未得到及时诊断，很可能会误诊为肿瘤性疾病，因此，在这里提醒临床工作者遇到支气管哮喘患者CEA水平升高时，除了排除肿瘤性疾病还需要进行ABPA的筛查。

在影像学表现上，临床多以胸部CT中出现中心型支气管扩张和高密度痰栓作为筛查ABPA的标准，这也是ABPA最典型的影像学表现。本研究发现近76%的患者出现双侧支气管扩张，但是特征性痰栓不多见。此外，部分患者还出现胸膜增厚和纵隔淋巴结增大，分析结果显示纵隔淋巴结肿大与IgE水平表现出中等相关性，说明纵隔淋巴结增大的患者IgE水平也会升高，这在之前的研究中尚未见过报道，这一现象可能与患者处于感染状态有关，在行胸部CT检查的支气管哮喘患者中，多关注纵隔淋巴结情况也是减少漏诊的方法。

支气管扩张被认为是ABPA最严重的并发症，这不仅预示着肺部损伤的严重性，更提示患者急性发作的风险增加。因为该病的临床表现非特异，支气管哮喘伴ABPA的患者往往发展到晚期出现不可逆性肺部改变时才得以确诊，早期识别该病可在一定程度上减少肺部损伤，这点显得至关重要。本研究的局限性在于临床病例数较少，更深入的研究仍然需要更大的样本量支持。如果临床中遇到支气管哮喘患者治疗后仍反复发作，伴有咯血、发热等症状时一定要及时排除ABPA的可能。血清曲霉菌特异性IgE仍是确诊的重要手段[16]，如果血清总IgE水平升高，同时胸部CT出现支气管扩张、肺气肿、纵隔淋巴结增大等特征时更应该警惕ABPA，此时有必要通过监测血清变应原烟曲霉及总IgE水平减少漏诊。