升降散对瘀毒内阻型脓毒症患者凝血功能的影响

安 鹏 俞振飞 张美齐

杭州市丁桥医院 浙江 杭州 310021

脓毒症(sepsis)是由感染诱发的机体生理、病理、生化异常的综合征。脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题，脓毒症患者全球每年超过1900万，死亡患者近600万，病死率超过1/4，是全球范围内导致死亡及残疾的主要原因之一 ，是人类健康面临的重大威胁和挑战。凝血障碍贯穿于整个脓毒症发展的病理过程，脓毒症时凝血系统因炎症反应而被激活,活化的凝血系统可进一步促进炎症反应的发展,这种恶性循环使得脓毒症恶化[1]。因此，早期扼制炎性风暴，改善机体凝血功能，从而预防多器官功能障碍综合征（MODS）的发生是临床上治疗脓毒症以及提高脓毒症患者生存率的关键。中医中药在感染性疾病及凝血功能障碍方面有着一定优势，目前有许多报道中医辨证使用升降散治疗脓毒症，但基于凝血系统的研究较少。本研究选择在我院ICU诊治的65例脓毒症患者展开研究，观察升降散对ICU瘀毒内阻型脓毒症患者凝血功能的影响，探讨升降散干预脓毒症凝血紊乱的作用机制。

1 资料与方法

1.1 诊断标准：分述如下。

1.1.1 西医诊断标准：参照2016年美国重症医学会、欧洲危重病医学会及拯救脓毒症运动国际指南委员会制定的2016版《拯救脓毒症运动：脓毒症与脓毒性休克的管理国际指南》中关于脓毒症诊断标准制定。

1.1.2 中医诊断标准：根据2013年中国中西医结合学会急救医学专业委员会制定的《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[2]，符合脓毒症瘀毒内阻证诊断：高热，或神昏，或疼痛状如针刺刀割，痛处固定不移，常于夜间加重，肿块，出血，舌质紫黯或有瘀斑，脉沉迟或沉弦等。

1.2 纳入标准、排除标准、剔除标准及脱落标准：分述如下。

1.2.1 纳入标准：年龄18～80岁；符合脓毒症的诊断标准；符合中医辨证为瘀毒内阻证者；急性发作病程在3d以内。

1.2.2 排除标准：入院前两周内有急性感染性疾病的患者；既往有免疫性疾病的患者；近期有使用过免疫抑制剂的患者；年龄＞85岁或＜18岁；妊娠或者哺乳期女性患者；有精神障碍患者等。

1.2.3 剔除及脱落标准：出现药物过敏或者不良反应者；未能按照规定服药者；治疗7天内死亡者、自动出院或转院者。

1.3 一般资料：两组患者均来自2019年6月到2020年6月期间入住杭州市中医院重症医学科的脓毒症患者，共计65例，按数字表法随机分为对照组32例及治疗组33例。对照组中，男20例，女12例，平均年龄75.22±2.92岁，平均急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分25.65±3.23分。治疗组中，男14例，女19例，平均年龄75.68±2.82岁，平均急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分24.65±2.81分。经统计学分析，对照组及治疗组的年龄、性别、APACHEⅡ评分无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.4 治疗方法：分述如下。

1.4.1 对照组：采用西医常规方法治疗，参照美国重症医学会、欧洲危重病医学会、拯救脓毒症运动国际指南委员会发布的2016版《拯救脓毒症运动：脓毒症与脓毒性休克的管理国际指南》。包括：基础病因治疗，初始复苏，液体治疗，抗感染，支持和替代治疗及对症支持等治疗。疗程为7天。

1.4.2 治疗组：在上述西医治疗基础上，加升降散治疗。升降散由僵蚕6g，蝉蜕、片姜黄各3g，大黄12g四味药组成。服法：浓煎100ml，每日一剂，分两次服用(药汁由杭州市中医院中药制剂室提供)，治疗周期为7天。

1.5 观察项目及方法：分述如下。

1.5.1 急性生理学与慢性健康状况评分：根据患者的年龄、急性生理评分、慢性健康评分等指标，计算两组患者治疗前后的APACHEⅡ评分。

1.5.2 中医症状积分：中医症状评分：评定根据2002年版《中药新药临床研究指导原则》，拟订脓毒症（瘀毒内阻证）中医症候疗效评分表。采用半定量积分法对症状进行评分，分别于治疗前和治疗后7天观察患者中医临床症状评分变化。

1.5.3 凝血功能指标：凝血功能包括凝血酶原时间（PT），部分凝血活酶时间（APTT），纤维蛋白原（FIB），D二聚体（DD），抗凝血酶III（AT-Ⅲ）。抽取患者晨起空腹静脉血3ml，血样离心后取上清液，低温保存，采用全自动血凝仪测定相关指标水平。凝血及血小板功能：凝血酶生成时间（ACT），抽取患者晨起空腹静脉血5ml，采用凝血及血小板功能分析及配套试剂仪（天津世纪亿康公司产品）测定相关指标。

1.5.4 不良反应情况：治疗过程中密切观察并记录入组患者的不良反应。

1.6 统计学方法：采用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计学分析。均数±标准差（±s）表示计量资料，符合正态分布或方差齐性的计量资料采用t检验，不符合正态分布或方差齐性的计量资料采用非参数秩和检验，计数资料采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医症状积分：对照组与治疗组治疗前的中医症状积分无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，对照组与治疗组较治疗前均下降(P＜0.05)，且治疗组下降情况优于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者中医症状积分比较（±s，分）

表1 两组患者中医症状积分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，※P＜0.05。

治疗后14.51±1.27▲13.73±1.58▲※组别对照组治疗组例数32 33治疗前23.52±3.49 24.76±3.32

2.2 APACHEⅡ评分：治疗前，对照组与治疗组APACHEⅡ评分无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，对照组与治疗组较治疗前均下降(P＜0.05)；治疗后组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后APACHEII评分情况比较（±s，分）

表2 两组治疗前后APACHEII评分情况比较（±s，分）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，※P＜0.05。

治疗后8.51±1.56▲7.19±1.51▲※组别对照组治疗组例数32 33治疗前25.65±3.23 24.65±2.81

2.3 凝血及血小板功能指标比较：治疗前2组患者PT、APTT、DD、FIB、ACT、AT-Ⅲ比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗前后2组组内比较,差异有统计学意(P＜0.05)；治疗后组间比较，差异也有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后PT、APTT、DD、FIB、ACT、AT-Ⅲ比较（±s）

表3 两组患者治疗前后PT、APTT、DD、FIB、ACT、AT-Ⅲ比较（±s）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，※P＜0.05。

组别对照组32例治疗组33例AT-III（%）26.90±8.09 47.42±5.69▲24.37±8.63 52.31±8.38▲※时间治疗前治疗后治疗前治疗后PT(s)16.12±1.06 12.28±1.20▲15.97±1.19 11.56±1.00▲※APTT(s)103.37±41.07 40.52± 2.74▲94.72±37.79 38.99± 2.99▲※DD(mg/L)6.89±2.01 1.06±0.65▲6.99±1.67 0.65±0.50▲※FIB（g/L）1.26±0.41 3.39±0.27▲1.30±0.43 3.56±0.30▲※ACT(s)141.53±11.09 90.93± 5.06▲140.06±11.94 87.31± 3.75▲※

3 讨论

凝血功能紊乱是脓毒症发生发展过程中的重要环节之一，并贯穿其整个病程。在脓毒症患者中，有一半以上伴有凝血功能障碍，30%以上会出现弥漫性血管内凝血（DIC）[3]。目前认为DIC是脓毒症患者多脏器功能衰竭的重要因素之一。近年研究亦表明，脓毒症凝血功能紊乱是导致患者死亡的主要原因之一，尤其是脓毒症后机体释放大量炎症细胞因子，炎症细胞浸润会进一步引起多脏器功能损害，造成凝血功能紊乱，最终导致DIC，从而促进脓毒症进一步发展恶化。因此，早期有效的改善患者凝血功能，在治疗脓毒症的过程中具有重要作用。

中医并无“脓毒症”的概念，一般将其归为“脱证”“外感热病”“暴神昏”“脏竭证”等范畴，病机主要是由于邪热炽盛，致邪盛内陷，从而导致内闭外脱，阳气虚脱，以致阴津耗损[4]。根据临床表现，脓毒症患者凝血功能紊乱属中医学“瘀毒内阻证”范畴[5]。由于气虚无力推动血液运行，则血行瘀滞，继而阻遏气机的正常运行，因此治疗可从活血化瘀入手。

明代龚廷贤的《万病回春·卷二·瘟疫》所载的“内府仙方”第一次载录赔赈散，后经杨璇将之更名为升降散，收载于《伤寒温疫条辨》。《伤寒温疫条辨》言升降散方以僵蚕为君，蝉蜕为臣，姜黄为佐，大黄为使，米酒为引，蜂蜜为导，六法俱备，是方乃成。升降散用药虽仅4味,但其制方精妙，结构严谨、相辅相成、配伍奇妙，它寒温并用、升降兼使、解毒逐秽、活血化瘀并举。僵蚕为君，味辛咸性平，喜燥恶湿，轻浮可升阳中之阳；蝉蜕为臣，味甘咸性凉，可祛风除湿，涤热而解毒；姜黄为佐，辛苦性温，行气活血解郁；大黄为使，苦寒泻火，通腑逐瘀，推陈致新，善降浊阴。诸药相合，具有辛凉透达、升清降浊、散风清热、清热解毒、活血化瘀等功效。现代药理研究证明僵蚕的主要成分为蛋白质、脂肪、氨基酸等微量元素、白僵菌素等，具有抗凝、抗血栓、抑菌、解痉、抗肿瘤活性等作用[6]，蝉蜕、姜黄、大黄均可以改善凝血紊乱[7-9]。有研究表明，升降散可以影响脓毒症大鼠凝血功能，减轻出血风险[10]。

本研究结果显示，治疗前两组凝血指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，治疗组患者FIB、AT-Ⅲ水平明显高于对照组，PT、APTT均明显短于对照组，DD、ACT水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。目前研究认为，脓毒症治疗炎症反应的同时应重视纠正凝血系统的紊乱，改善脓毒症患者的凝血功能有助于改善预后。本研究结果证实升降散可以改善脓毒症的凝血紊乱，并能够在一定程度上改善患者病情严重程度，为今后进一步研究升降散的治疗机理提供了新的方向。