PEG-rhG-CSF次级预防对全脑全脊髓放疗致血液学毒性的临床疗效观察

冯会，高峰，王浩铭，王文华，刘莲花，刘庆涛，黄丙俭

(临沂市肿瘤医院放疗一科，山东 临沂 276000)

全脑全脊髓照射(craniospinal irradiation，CSI)包括全脑照射野和全脊髓照射野。其常见的副作用是血液学毒性，导致发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia，FN)、感染、败血症等相关并发症，最终导致患者死亡风险的增加[1]，从而影响放疗的顺利进行。重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)可通过刺激体内中性粒细胞的增殖和分化来治疗肿瘤化疗、放疗引起的中性粒细胞减少症。但其半衰期短，需多次重复给药，给临床工作带来诸多不便。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是 rhG-CSF 经聚乙二醇化修饰而成的长效制剂，有研究表明[2-4]，可有效预防中性粒细胞减少症的发生，提高了患者治疗的依从性。本研究回顾性地分析了我院自2018年1月至2019年12月期间的15例行全脑全脊髓放疗的患者资料，应用PEG-rhG-CSF次级预防中性粒细胞减少症，为临床中全脑全脊髓放疗导致的骨髓抑制的防治提供了依据。

1 资料和方法

1.1 患者资料 自2018年1月至2019年12月期间在我院行全脑全脊髓放疗的患者15例，男性11例，女性4例，男女性别比例为2.75∶1，年龄5～68岁，中位年龄34岁。经手术切除病理证实为小脑髓母细胞瘤7例，颅内生殖细胞瘤4例，室管膜母细胞瘤1例，原始神经外胚瘤1例，中枢神经系统白血病2例。所有患者治疗前1个月未进行过化疗，治疗前查血常规、肝肾功能均在正常范围，且无合并脊椎病理性骨折或脊髓压迫症。

1.2 治疗方法 所有患者均行手术病理学证实，手术至放疗间隔时间为12～60 d，中位时间30 d。所有患者均采用全脑全脊髓调强放疗技术：患者取俯卧位，头模联合真空垫做体位固定，扫描范围从头顶至骶4下缘，包括全脑和全脊髓。在CT断层上勾画全脑全脊髓靶区定义为CTV，PTV为CTV外扩1 cm，瘤床区定义为GTVtb，PGTVtb为GTVtb外扩3 mm。危及器官包括双侧晶体、双肺、心脏、双肾、肝脏等结构。放疗设备为Varian Clinic IX直线加速器，放射线为6MV X线，计划系统为Eclipse 10.1版。计划设计：采用逆向调强计划系统设计放疗计划，处方剂量：全脑全脊髓肿瘤剂量36 Gy/20次，1.8 Gy/次，5次/周，二程针对瘤床区PGTVtb进行推量至54 Gy。通常采用头部、胸部及腰骶部3个等中心设计照射野，射野之间相隔5 mm，防止在交野部位产生热点。为防止冷点发生，采用交野部位定期移动，分别在照射7次、7次及6次时进行修改计划，移动交野部位。危及器官限量在其耐受剂量范围之内。其中11例患者行全脑全脊髓放疗加瘤床区局部推量，4例仅行全脑全脊髓放疗。每周复查血常规，特别是注意监测白细胞的变化。白细胞低于4×109L-1定义为白细胞降低，给予PEG-rhG-CSF 6 mg 单次皮下注射(安全剂量100 μg·kg-1，患者体重>45 kg者，使用6 mg；体重<45 kg者，使用3 mg)。若2周内再次出现白细胞减低，给予rhG-CSF 5 μg·kg-1皮下注射解救治疗；若2周后再次出现白细胞减低，可再次给予PEG-rhG-CSF 3 mg或6 mg单次皮下注射，直至白细胞升至正常范围。血小板减少给予白介素-11 或促血小板生成素治疗。轻度贫血患者密切观察，未予特殊的针对性治疗。

1.3 观察指标 放疗期间每周进行一次血常规检查，观察至末次治疗4周以后。参照常见不良反应事件评价标准3.0版本(CTCAE3.0)进行分级。

1.4 用SPSS 17.0统计软件对数据进行卡方检验，P≤0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 见表1。

表1 患者的临床资料及各参数对骨髓抑制的影响

2.2 血液学毒性 全脑全脊髓放疗期间次级预防应用PEG-rhG-CSF，15例患者均出现不同程度的白细胞减低，其中Ⅰ度有3例占20.0%，Ⅱ度有8例占53.3%，Ⅲ度有2例占13.3%，Ⅳ度有2例占13.3%。10例患者出现不同程度的血小板减低，其中I度有5例占33.3%，Ⅱ度有3例占20.0%，Ⅲ度有2例占13.3%，无Ⅳ度减低。5例患者出现不同程度的血红蛋白下降，其中I度有3例占20.0%，Ⅱ度有2例占13.3%，无Ⅲ度减低。白细胞、血小板、血红蛋白的Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率分别为26.7%、13.3%、0.0%。单因素分析发现年龄、性别及病种之间的差异无统计学意义。详见表2。

表2 15例患者的血液学毒性情况[例(%)]

当患者首次出现白细胞下降时及时应用足量PEG-rhG-CSF皮下注射，其中有3例在随后2周内再次出现白细胞下降，给予rhG-CSF 5 μg·kg-1皮下注射解救治疗。有6例在2周后再次出现白细胞减低，再次给予足量PEG-rhG-CSF皮下注射。2例患者因出现Ⅳ度血液学毒性中断治疗，中断时间7～8 d，治疗中断的比率为13.3%。2例患者在放疗后期出现Ⅲ度血液学毒性，为不影响放疗疗效，在积极升血治疗及密切观察病情的情况下，继续完成放疗疗程。全组平均住院时间为45 d。2例(13.3%)患者在放疗2周内即开始白细胞下降，13例(86.7%)患者在放疗2～3周时出现，其中4例(26.7%)患者在放疗3～4周以后达到Ⅲ、Ⅳ度下降。

2.3 副反应 本研究中，放疗期间应用皮下注射PEG-rhG-CSF后，1例(1/15)患者发生轻度发热，2例(2/15)患者发生骨关节疼痛，可耐受，未行针对性治疗。

3 讨论

全脑全脊髓放疗主要用于治疗小脑髓母细胞瘤、原发性中枢淋巴瘤有脊髓侵犯或脑脊液播散者、部分颅内生殖细胞瘤以及部分白血病的中枢预防性照射等[1,5]。由于辐射范围大，包括颅骨、颈椎、胸椎、腰椎及部分骶骨等，而骨髓属于辐射敏感组织，容易引起骨髓造血功能障碍，因此，骨髓抑制是全中枢照射中最常见的血液学毒性。骨髓抑制可引发FN、败血症、出血及感染，不仅限制了放疗及后续化疗的如期进行，也是导致放疗时间延长的首要因素，并可增加患者的死亡风险[1]。Jeffries等[6]在1998年报导分析了全脑全脊髓放疗的血液学毒性，研究发现33%的放疗患者出现了Ⅲ～Ⅳ级的血液学毒性。Arnold等[7]观察了行全脑全脊髓放疗的63名髓母细胞瘤患者，发现28例(28/63)患者放疗时间超过50 d，而导致放疗时间延长的首要因素为血液学毒性。而赵向飞等[8]于2012年报道了30例髓母细胞瘤在全脑全脊髓放疗中出现Ⅲ～Ⅳ级的血液学毒性的发生率为53.3%，且有27例(27/30)患者因血液学毒性中断治疗，最长中断时间为7 d。近几年国内杨美玲、滕开原等分别报道全脑全脊髓常规放疗的Ⅲ～Ⅳ级的骨髓抑制发生率为32.8%～41.2%[9-10]，接近国际水平。

在如何减轻全脑全脊髓放疗的毒性方面，国内外在放疗技术上进行了多次尝试。Eric等[11]比较分析了不同射线照射髓母细胞瘤患者的血液学毒性，研究发现Ⅲ～Ⅳ级的白细胞减少及血小板减少均与照射方式有关，电子线放疗组均高于光子放疗组(62% vs 32%，P=0.018；21% vs 4%，P=0.053)，但是由于两组患者年龄方面不平衡，该研究并没有得出光子放疗优于电子线放疗的结论。国内付学海[12]回顾性分析了42例中枢神经系统肿瘤患者分组行标准全脑全脊髓照射(连续照射)和分段照射(先全脑后全脊髓)两种类型，观察不同照射方式的近期疗效、不良反应、血液学毒性、远期疗效以及复发情况。结果显示分段照射不仅延长了放疗疗程、加重了不良反应，且进一步的长期随访结果显示复发率高于连续照射组，分段照射并未使患者得到明显的生存获益，仍以连续照射为佳。何东杰等[13]回顾性分析26例中枢神经系统肿瘤患者的临床资料，采用全脑三维适形及全脊髓调强放疗技术，结果显示调强放疗组的剂量分布均匀，安全性良好，早期及晚期副反应均可接受。谢秋英等[14]进一步证实全中枢神经系统调强放疗可明显改善靶区剂量的适形度和均匀性，并能有效减小摆位误差对衔接区域剂量的影响。

放疗技术的改进可以明显改善照射靶区的适形度和均匀性，减轻了远期不良反应的发生风险，但目前尚无资料显示可以减轻血液学毒性。因此，在全脑全脊髓放疗期间应密切监测血常规的变化，尽早发现并及时干预仍是目前预防重度骨髓抑制、保证放疗顺利进行的首要手段。rhG-CSF可以减少放化疗后FN的发生率，从而降低医疗费用，改善患者的生活质量。但因其半衰期短，需要每日注射，给治疗带来了不便。PEG-rhG-CSF经过PEG化修饰，分子量增加，较难通过肾脏清除，其血浆半衰期明显延长，可达47 h，已进入临床应用，且多个临床试验[3-4]已经证实其疗效与安全性。2017年中国临床肿瘤学会(CSCO)与2019年美国国立综合癌症网络(NCCN)均制定指南，推荐PEG-rhG-CSF用于预防FN，使用方便，每个化疗周期仅需使用1次，不仅提高了患者的依从性，更有效地保障了患者的安全及化疗方案足剂量与足疗程的实施。目前，初级预防与次级预防的疗效在临床中尚存争议，在我国临床实践中主要用于次级预防。在药物经济学方面，研究认为PEG-rhG-CSF初级预防比次级预防更具成本-效益[15]。但在治疗疗效方面，国内多中心机构在实体肿瘤的化疗方面研究火热，取得初步成果。黄慧强等[16]研究认为在淋巴瘤化疗患者中，PEG-rhG-CSF初级预防FN的发生率低于次级预防；江泽飞等[17]发表的多中心随机对照Ⅳ期临床试验研究，在乳腺癌应用中也得到一致的结果；李惠平等[18]研究显示，在非髓性恶性肿瘤中，也得出初级预防组的疗效优于次级预防。但在放疗方面的研究资料相对偏少。

本研究显示，在全脑全脊髓放疗中，应用PEG-rhG-CSF支持下出现的Ⅲ～Ⅳ级的骨髓抑制发生率为26.7%，远低于rhG-CSF支持下的重度骨髓抑制的发生率(32.8%～53.3%)[8-10]，且未出现明显的毒副反应，显著减少了因血液学毒性导致的放疗暂停的发生率，缩短了放疗疗程，值得在临床推广应用。本研究中样本量较少，且为单中心、单臂研究，在患者选择上也可能存在偏倚，结果需随机对照、更大样本研究的进一步验证。下一步我们将开展PEG-rhG-CSF初级预防全脑全脊髓放疗等相关方面的前瞻性研究。