间质性肺病相关咳嗽的研究进展

司凤丽 邱忠民

同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科,上海200065

间质性肺病相关咳嗽(interstitial lung disease associated cough,ILDAC)是由间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)本身所导致的慢性咳嗽[1]。咳嗽是ILD最常见的临床症状,伴随疾病整个病程,常先于呼吸困难或气急出现,随疾病进展或缓解而波动,对患者生活质量和预后有较大负面影响。ILDAC诊断容易,治疗困难,多为难治性咳嗽[2]。鉴于其在临床上日益常见,如何有效管理是今后呼吸科医师要经常面临的重要挑战。ILD病因繁多,达300余种,本文仅对临床常见病因展开论述,包括特发性肺间质纤维化、结节病、过敏性肺炎、硬皮病。

1 流行病学

ILD病因复杂,不同病因的咳嗽发生率有所差别。80%以上的特发性肺间质纤维化患者表现出咳嗽症状[3],往往白重夜轻[4],在不吸烟以及病情进展者咳嗽剧烈[5]。结节病的咳嗽发生率为3%～53%,女性较男性更易出现咳嗽[6-7]。过敏性肺炎咳嗽发生率为83%。包括硬皮病在内的结缔组织疾病相关性ILD的咳嗽也很常见,咳嗽发生率超过60%[1]。

2 发生机制

ILD引起咳嗽的机制尚不完全清楚,可能与下列因素有关。

2.1 气道炎症 气道炎症是ILD的常见病理生理,主要病变部位为肺间质和肺泡,但这些部位的炎症反应或释放的炎性介质常涉及到邻近的小气道,导致小气道的炎症[8]。气道炎症时,黏膜肿胀使气道上皮细胞间隙增大,牵拉位于上皮基底层或上皮细胞之间对机械刺激敏感的快适应感受器而引起咳嗽。炎症损害气道上皮细胞,咳嗽感受器因上皮脱落而裸露,更容易被外来刺激直接作用和兴奋。炎症过程的乳酸堆积和气道p H改变可刺激C神经纤维直接兴奋咳嗽中枢,还可释放速激肽和降钙素基因相关肽导致气道神经源性炎症,间接兴奋快适应感受器,使咳嗽加剧[9]。

除气道炎症引起咳嗽外,ILD频发的咳嗽本身对气道炎症也有明显的加重作用。剧烈咳嗽产生的高速气流和胸腔内高压作为反复的机械刺激,可对气道施加过大的摩擦张力而损伤气道黏膜,引起或加重气道炎症。慢性咳嗽导致的气道黏膜损伤包括上皮脱落、杯状细胞和鳞状上皮细胞化生、轻至中度的淋巴细胞和浆细胞浸润[10]。部分患者还可表现为中性粒细胞性气道炎症。气道炎性病变加重反过来加重咳嗽。

2.2 肺组织机械扭曲 ILD常伴有肺组织纤维化,导致的肺组织结构扭曲牵拉相应部位的小支气管,甚至导致牵拉性支气管扩张,兴奋对机械刺激敏感的快适应感受器。此外,支配肺间质的部分C神经纤维还参与咳嗽抑制的调节。肺纤维化时破坏肺实质C神经纤维使咳嗽抑制环节受损,正向反馈作用加强,诱导或加剧咳嗽[7,11]。由于肺纤维化为不可逆的病理损害,对咳嗽感受器有持续牵拉作用,往往导致咳嗽持久而难治。

2.3 咳嗽高敏感性 ILD患者辣椒素吸入咳嗽反射敏感性明显增高,肺内咳嗽感受器发生可塑性表达上调[3,11]。现认为咳嗽反射高敏感性是所有慢性咳嗽患者的共同特征,又称为咳嗽高敏综合征[12]。其机制与咳嗽感受器中的C神经纤维和部分Aδ纤维表达的非选择性阳离子通道蛋白瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)家族成员中的香草素1型(TRPV1)、锚蛋白1型(TRPA1)和M8(TRPM8)活性增强有关。吸入TRPV1和TRPA1选择性激动剂可诱导咳嗽和增高咳嗽敏感性,选择性拮抗剂则抑制咳嗽,而吸入TRPM8激动剂薄荷醇则降低咳嗽反应或敏感性。TRPV1、TRPM8和TRPA1常在气道内同一感觉神经纤维共表达,功能上相互影响,以调节咳嗽感受器的敏感性,其高敏感性在特发性肺间质纤维化和结节病相关的咳嗽中起重要作用。

咳嗽中枢位于脑干的孤束核,并接受更高级皮质层中枢的调节。气道咳嗽感受器的传入冲动汇聚脑干,经咳嗽中枢网络整合后发出指令到效应器引起咳嗽。咳嗽中枢高敏感性的机制可能与孤束核中的速激肽如P物质浓度增加有关。ILD患者气道中C迷走传入神经纤维中枢端释放的P物质可以致敏孤束核中的次级神经纤维,使其兴奋性增加,突触传递速度加快。敏感性增高的咳嗽中枢对外周咳嗽感受器传入的致咳刺激反应更强烈,更易引起或加剧咳嗽。中枢高敏感性一旦形成,平常的咳嗽无关刺激也可诱发咳嗽[3,7,11]。

2.4 胃食管反流 胃食管反流在特发性肺间质纤维化中比较普遍,并影响肺间质纤维化的发生发展[11]。胃食管反流可以通过反流直接损伤和食管-支气管反射引起咳嗽。前者多由食管高位反流或咽喉反流引起,后者由食管远端低位反流产生。由于食管低位反流的普遍性,在ILD反流相关咳嗽中的重要性要大于高位反流[13]。

在ILDAC中,胃食管反流与咳嗽可互为因果。咳嗽时腹压增高可导致或加重胃食管反流,胃食管反流又诱发咳嗽或咳嗽高敏感性,形成恶性循环。

3 咳嗽特点

多为阵发性干咳,日重夜轻,多为轻中度,有时剧烈(5%～20%),可长时间持续。合并感染可有黄脓痰。吸入冷空气、油烟、刺激性气味,体位变化,运动等常诱发咳嗽加剧。少部分患者咳嗽可以出现在ILD的肺部影像前。咳嗽剧烈常伴有呼吸困难的加重。在特发性肺间质纤维化时有吸烟史者咳嗽较轻微,不吸烟者或病情进展时咳嗽较剧烈[1]。系统性硬化症相关ILD患者咳嗽较特发性肺间质纤维化或其他ILD者轻[14]。伴有胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺气肿、慢性鼻窦炎/上气道咳嗽综合征、肺癌和肺部感染等时咳嗽更加剧烈和持久[11]。

4 ILDAC对机体的影响

4.1 加重呼吸困难 ILD伴有持续和剧烈咳嗽时,呼吸困难症状往往加重。咳嗽时通气功能短暂中断,有效肺泡通气量不足,气体交换不能充分发生,机体供氧量下降。此外,咳嗽时包括辅助呼吸肌在内的肌肉持久收缩,氧耗量显著增高。因此,咳嗽容易诱发或加重ILD的呼吸困难症状[14]。

4.2 自发性气胸 ILD由于气道扭曲和纤维条索的牵拉,细支气管不完全阻塞形成的活瓣样作用可促使肺大疱的形成。咳嗽时骤然升高的气道内压很容易导致肺大疱破裂,引起自发性气胸的发生,加重ILD病情[15]。

4.3 晕厥、胸痛和尿失禁 剧烈咳嗽时胸内压高可明显减少回心血量,降低心输出量,导致脑供血不足而产生晕厥[16]。此外,咳嗽时迷走神经兴奋引起的反射性血管收缩,也使咳嗽性晕厥更容易发生。咳嗽导致的肌肉牵拉性损伤、胃食管反流以及短暂心肌缺血可诱发胸痛。咳嗽时腹内压增高也引起压力性尿失禁的发生,尤其是中老年女性患者因尿道短和膀胱括约肌松弛更易尿失禁[15]。

4.4 焦虑和抑郁等负面情绪 ILD患者已有的焦虑和抑郁等在伴有咳嗽时往往加重。长期咳嗽久治不愈,多数ILD患者精神紧张和焦虑、厌烦和沮丧等负面情绪并存,高估自身疾病严重程度,心情不舒畅,对家人、朋友和同事的关心不耐烦,生活质量下降比一般慢性咳嗽患者更明显[17]。

4.5 可能加快病情进展,影响患者预后 特发性肺间质纤维化的咳嗽是病情进展的独立影响因素,有咳嗽者生存时间较短,需要肺移植的时间早于无咳嗽的患者[5]。原因可能与频繁咳嗽代表疾病的高活动度,病情远未得到控制。此外,持续咳嗽对患者生活质量的影响以及机体脏器机能的损害也恶化ILD患者的预后。

5 诊断和鉴别诊断

诊断ILDAC的前提是先确立ILD的诊断[8]。一般来说,根据病史、症状、体征和典型胸部影像学、肺功能以及肺组织活检等检查结果建立ILD的诊断并不困难。不过,极少情况下咳嗽可以发生在ILD的影像表现出现之前。此时,密切随访,注意建立ILD与咳嗽之间的因果关系是诊断ILDAC的必由之路。

在诊断ILDAC时,首先要排除慢性咳嗽的其他病因,尤其是并发鼻炎/鼻窦炎以及胃食管反流病等疾病时更是如此,以避免不必要的误诊和过度治疗[3,18]。此外,还要排除ILD并发症所导致的咳嗽,如继发肺部感染或治疗药物导致的咳嗽等,尤其应当注意针对原发疾病或ILD治疗中常用的药物,如治疗类风湿性关节炎的来氟米特等[3,11,19]。只有治疗ILD后咳嗽症状得到缓解或消除,ILDAC的诊断才能得到确立。

ILDAC诊断建立后,需要评估咳嗽或病情的严重程度。虽然临床上咳嗽严重程度评估已经规范化和标准化[20-21],但在ILDAC中得到验证的只有咳嗽视觉模拟量表、莱赛斯特咳嗽量表和莱赛斯特咳嗽频率监测仪[11]。

6 治疗

要根据原发病类型、有效治疗手段可获得性、镇咳治疗效益/风险平衡和合并症的有无来综合考虑[3]。首先治疗原发病,其次处理鼻后滴流和胃食管反流等伴随因素。必要时给予镇咳药物如右美沙芬和阿片类药物,或神经因子调节剂,缓解症状以改善患者生活质量。个体化治疗是基本原则。

6.1 病因治疗 特发性肺间质纤维化最常见,也是ILDAC的主要基础疾病。推荐的抗纤维化治疗药物为吡非尼酮和尼达尼布[22],非随机的临床研究显示抗纤维化治疗药物能减轻咳嗽的严重程度[23]。糖皮质激素已不推荐用于特发性肺间质纤维化的治疗,但早年小病例的研究显示能明显缓解咳嗽症状[24]。因此,抗纤维化药物和糖皮质激素对特发性肺间质纤维化相关咳嗽的疗效需要进一步研究。单中心小病例随机对照研究显示沙利度胺能明显缓解特发性肺间质纤维化相关咳嗽的症状,改善生活质量[25]。但由于其严重的不良反应以及积累的研究数据不足,在美国咳嗽指南中并未得到推荐[3]。Birring等[26]初步证实新型克罗宁钠(PA101)吸入治疗能减少30%特发性肺间质纤维化相关咳嗽的咳嗽频率,药物耐受性良好,但未改善主观的咳嗽严重程度和生活质量,尚需进一步验证。

口服糖皮质激素治疗结节病相关咳嗽的疗效比较肯定,但吸入糖皮质激素治疗能否缓解结节病相关咳嗽尚无定论。初步研究显示吸入糖皮质激素不能实质上缓解结节病患者咳嗽症状[27-28]。

除口服糖皮质激素外,联用环磷酰胺和骁悉(吗替麦考酚酯)治疗硬皮病ILDAC也取得了初步的疗效,表现为主观的咳嗽次数减少,但生活质量并无改善[29]。鉴于环磷酰胺的免疫抑制作用,目前仅考虑用于治疗硬皮病基础病,不主张单独用于治疗硬皮病相关咳嗽[3]。胃食管反流在硬皮病ILDAC中起重要作用,随着硬皮病得到有效治疗,胃食管反流也会减轻,咳嗽频率减少,所以对因治疗是重要的[29]。

对于慢性过敏性肺炎相关的ILD,部分患者减少抗原暴露并不能延缓纤维化进展,有研究显示在免疫抑制药物(糖皮质激素和硫唑嘌呤)基础上加用吡非尼酮可增加疗效,利妥昔单抗可改善肺弥散功能,且肺移植后较特发性肺间质纤维化预后好,遗憾的是目前尚无针对慢性过敏性肺炎相关的ILDAC的研究[30-33]。

诱导痰检查发现多达一半的ILDAC患者伴有气道炎症,研究发现痰嗜酸粒细胞计数对激素的用量有指导作用,痰嗜酸粒细胞低时,需要适当减少激素的剂量,在避免过量应用的同时保证肺功能及咳嗽的改善[34]。

6.2 伴随疾病的治疗 鉴于胃食管反流在ILD中发生率高,并且有研究证实胃食管反流与ILD相关[35],在特发性肺间质纤维化、硬皮病以及慢性咳嗽的发生中具有重要作用,故抗反流治疗一度在ILDAC治疗中应用很频繁。不过,初步临床观察显示质子泵抑制剂不能缓解ILDAC的症状[36],也尚无随机临床对照研究验证其疗效。因此,除非食管阻抗-p H监测显示酸或非酸反流的证据,目前不主张随意使用质子泵抑制剂治疗ILDAC[3]。当然质子泵抑制剂疗效差的原因可能与非酸反流有关[35]。

6.3 镇咳治疗 ILDAC症状明显并严重影响生活质量时,需要考虑给予患者镇咳治疗。右美沙芬等中枢或外周镇咳药疗效往往不佳。吗啡类药物为中枢性镇咳药,通过兴奋咳嗽中枢延髓孤束核的阿片受体抑制咳嗽,镇咳作用强而迅速,对各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽有效,但因成瘾性和安全性问题临床实践应用较少,药物可获得性也受到限制[37]。鉴于神经递质γ-氨基丁酸受体和N-甲基-D-天冬氨酸受体参与咳嗽中枢高敏的发生,神经因子调节剂如加巴喷丁和巴氯芬也用于慢性咳嗽的治疗,虽然针对ILDAC的治疗循证医学证据缺乏,但可按照难治性咳嗽的治疗方法适当选择使用,以缓解咳嗽症状,减轻患者痛苦[37-38]。

6.4 非药物治疗 除药物治疗外,肺部理疗(如呼吸锻炼)可能也有助于控制咳嗽。

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