针刺联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征致不孕症的临床研究

张媛媛，刘锦华，胡媛媛*，袁秀红，李红梅，岳红云，刘运磊

(1.延安大学附属医院妇产科生殖中心，陕西 延安 716000；2.延安大学附属医院中医科，陕西 延安 716000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌及代谢异常性疾病，常导致排卵障碍，其发病率占育龄期女性5%～10%，占无排卵性不孕60%～70%[1]，是育龄期妇女不孕的最常见原因。目前治疗PCOS导致不孕的一线方法是氯米芬(clomiphene,CC)促排卵，但其对子宫内膜和宫颈的抗雌激素作用，使得妊娠率降低[2]。来曲唑 (letrozole,LE)是一种高度特异性的非甾体类芳香化酶抑制剂，近年来广泛应用于诱导排卵治疗。现代医学研究表明，针刺对下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，HPO)轴有调节作用[3]，因此本研究选取来曲唑对PCOS进行促排卵治疗，在此基础上增加针刺治疗，观察其临床疗效。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2020年5月在延安大学附属医院妇产科生殖中心就诊的多囊卵巢综合征排卵障碍患者85例，随机分为2组：研究组43例，对照组42例。PCOS的西医诊断标准：参照2003年鹿特丹诊断标准[4]。纳入标准：①符合PCOS的西医诊断标准；②年龄20～40岁；③双侧输卵管通畅；④无子宫畸形；⑤男方精液正常；⑥知情同意并愿意配合治疗，完成疗程，资料完整。排除标准：①子宫内膜异位；②药物过敏；③近期应用激素等其他影响卵巢内分泌功能的因素；④合并心脑血管、肝肾等严重的疾病，或严重精神疾病不宜妊娠者；⑤合并严重的传染性疾病者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 于月经第3～5天给予LE(江苏恒瑞医药)2.5～5.0 mg/d，连续5 d。之后检测卵泡生长发育情况必要时予以注射用尿促性素(HMG，丽珠医药集团股份有限公司)75 IU，肌肉注射。当最大卵泡直径≥18 mm或尿中促黄体生成素(LH)强阳性时，肌肉注射绒毛膜促性腺激素(HCG，丽珠医药集团股份有限公司)6 000单位，并指导夫妻同房，超声确认排卵后，口服黄体酮胶囊100 mg，每天2次。排卵后14 d测血HCG，阳性确定生化妊娠，排卵后第35 d超声检查有孕囊及原始心管搏动为临床妊娠。

1.2.2 研究组 在LE促排卵的基础上给予针刺治疗，针刺穴位有关元、中极、子宫、三阴交(穴位位置：关元穴位于下腹部，前正中线上，脐中下3寸。中极穴在下腹部，前正中线上，脐中下4寸。子宫穴位在下腹部，脐中下4寸，前正中线旁开3寸。三阴交穴的位置：在小腿内侧，当足内踝尖上3寸，胫骨内侧缘后方)。操作方法：针刺前嘱患者排空小便，分别选用0.25 mm × 40 mm不锈钢毫针，常规消毒后直刺30 mm左右，针刺腹部穴位时针尖斜向下，穴位局部出现酸、麻、胀、重感，留针30 min，从月经第5天开始，每周治疗3次，3周为一个疗程。之后检测卵泡生长发育情况，必要时予以HMG 75 IU，肌肉注射。其余操作同对照组。

1.3 监测卵泡及内分泌测定

应用GE公司S6型阴道超声仪于月经第5天起由同一个医生监测卵泡发育情况，卵泡三个经线平均值<12 mm时，每3 d一次阴道B超，平均值≥12 mm时，每天一次阴道B超，同时每天应用大卫尿黄体生成素(luteinizing hormone，LH)测排卵试纸检测尿LH，尿LH为强阳后1～2 d阴道B超提示卵泡萎缩，边缘不规则塌陷，内回声增强，或卵泡消失，道格拉斯窝出现积液或积液量增加可确诊为排卵。卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)和未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unmptured follice syndrome,LUFS)的诊断参考现代辅助生育技术[5]。于月经第2～5天早晨空腹状态，检测性激素、空腹血糖、空腹胰岛素。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹胰岛素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.4 观察指标

1.4.1 临床资料 记录2组患者年龄、体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、不孕类型、不孕时间、基础性激素、超声下卵巢窦卵泡。

1.4.2 促排卵结局指标 启动到扳机时间、HMG总用量、HCG日雌二醇E2水平、HCG日内膜厚度、最大卵泡直径、成熟卵泡个数、排卵数，生化妊娠数、临床累计妊娠数。

1.4.3 内膜情况指标 HCG日子宫内膜类型子宫内膜类型参照文献[6]分为：A型：三线型，外层和中央为强回声；B型：宫腔强回声中线续断不清；C型：均质强回声，无宫腔线回声。HCG日子宫内膜血流情况：子宫内膜内及内膜下均未见血流；子宫内膜下可见血流；子宫内膜内及内膜下均可见血流。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较

2组患者临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 2组患者促排卵结局比较

与对照组相比，研究组从启动到扳机时间更短，HMG总用量更少，临床累计妊娠率更高，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者HCG日E2水平、HCG日内膜厚度、最大卵泡直径、成熟卵泡数排卵数之间的差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 2组患者促排卵结局比较

2.3 2组患者内膜情况比较

与对照组相比，研究组HCG日内膜类型A型率更高，子宫内膜血流更丰富，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 2组患者内膜情况比较[n(%)]

3 讨论

PCOS患者排卵障碍病因复杂，机制不清，主要原因可能是内分泌系统功能失常。目前CC和LE是PCOS患者促排卵的一线用药，但CC对子宫内膜和宫颈的抗雌激素作用较强[2]，使得妊娠率降低，而LE作为非甾体类芳香化酶抑制剂，半衰期较短，单卵泡发育率高，因能有效避免OHSS和多胎妊娠，在诱导排卵领域的应用越来越广泛[7-9]，因此我们选择了LE促排卵。有研究显示使用HMG可以缩短患者助孕时间，获得更高的妊娠率[10-11]，因此当卵泡生长不理想时我们予以HMG治疗。

目前西药促排卵，排卵率很高，但其妊娠率并不高。针刺治疗排卵障碍不孕常用穴位有关元、气海、中极、子宫、三阴交等。中医认为针刺这些穴位具有理冲任、调下焦，调节肝、脾、肾三脏的功能，可使阴气充盛，助阴阳顺利转化，有利于卵子发育成熟排卵。这些穴位主要位于下腹部，其脊髓神经节段支配与女性生殖器官的脊髓神经的节段支配基本一致，故针刺产生的神经冲动可在下丘脑发生整合，从而起到调节内分泌的作用。现代医学研究表明，针刺对HPO轴有调节作用，当针刺靠近子宫、卵巢的相关穴位时，针灸对卵巢局部亦产生调节作用[3]，针刺关元、气海穴可引起血清促黄体生成素及卵泡刺激素的改变，两穴通用具有相互协同增益的作用[12]。动物实验表明，通过针刺大鼠的“关元”穴，并检测其内分泌激素水平，发现其有调整大鼠紊乱的神经内分泌功能[13]。

本研究结果显示，应用针刺后，患者促排卵时间更短，HMG总用量更少，HCG日A型子宫内膜出现率更高，子宫内膜内及子宫内膜下血流更丰富，生化妊娠率和临床妊娠率均明显提高。表明针刺可以促进卵泡发育成熟，减少患者治疗时间和促排卵药物的应用。有研究显示HCG日子宫内膜呈A型，其妊娠率更高[14-15]，内膜下血流情况可以预测子宫内膜容受性；最新队列研究表明，内膜厚度小于7 mm时，活产率更低，新生儿体重更轻[16]，因此增加子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性对于提高妊娠率、活产率、减少新生儿低体重均有重要意义。本研究提示，针刺可以改善患者内膜类型和血供，提高子宫内膜容受性，增加着床率，提高临床妊娠率。