他克莫司胶囊联合糖皮质激素对难治性肾病综合征患者肝肾功能与糖脂代谢的影响

邓德银，许林，刘凯

作者单位:355200 福建省福鼎市医院/福建中医药大学附属福鼎医院肾内科(邓德银)，感染科(许林、刘凯)

肾病综合征(NS) 是一种表现为肾小球功能障碍的临床综合征，患者因肾小球的功能障碍出现蛋白尿、高脂血症、水肿等典型症状［1］。而难治性肾病综合征(RNS) 是指其中一种表现为激素依赖、激素抵抗，同时经常复发的NS 类型，该类型的患者占比为30%～40%。糖皮质激素是治疗NS 的重要药物，但长期使用导致免疫力下降，肝肾功能损伤，也是RNS 发生的重要因素［2］。近年来有学者指出在治疗RNS 时，可增加他克莫司进行治疗，他克莫司起初用于抗器官移植排斥反应，目前越来越多的用于免疫系统疾病的治疗中［3］。本研究观察他克莫司胶囊联合糖皮质激素对难治性肾病综合征患者肝肾功能与糖脂代谢的影响，总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1－12 月福建省福鼎市医院收治的RNS 患者78 例，按照抽签法将患者分成观察组和对照组，各39 例。观察组男23 例，女16 例;平均年龄(48.48 ±10.45) 岁;平均病程(9.72 ±2.90) 年。对照组男22 例，女17 例;平均年龄(48.62 ±10.36) 岁;平均病程(9.64 ±2.95) 年。2 组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1) 患者年满18 岁，且年龄＜70 岁;(2) 符合RNS 相关诊断标准;(3) 无精神、认知功能障碍，能配合研究;(4) 具有较好的用药依从性与自我护理能力。排除标准:(1) 合并恶性肿瘤与免疫系统疾病的患者;(2) 继发性NS 患者;(3) 急慢性严重感染者;(4) 临床资料缺失患者。

1.3 治疗方法 2 组患者均予常规对症与支持治疗。在此基础上，对照组予环磷酰胺+糖皮质激素治疗，环磷酰胺片(通化茂祥制药有限公司生产，国药准字H22022673，规格:50 mg)遵说明书用药，持续治疗6 个月;醋酸泼尼松片(天津信谊津津药业有限公司生产，国药准字H31020675，规格:5 mg) 初始剂量1 mg·kg－1·d－1，治疗8 周后每周减量10%，减至每天20 mg 后持续治疗8 周，后每周减量10%，减至每天10 mg 后长期维持治疗，同治疗6 个月。

观察组予他克莫司+糖皮质激素治疗，他克莫司胶囊(Astellas Ireland Co.Ltd 生产，国药准字J20090142) 初始剂量0.1 mg·kg－1·d－1，于餐前1 h 口服，每月检测患者他克莫司血药浓度，控制剂量，维持血药浓度在5～10 ng/ml，糖皮质激素用法用量同对照组。同治疗6 个月。

1.4 观察指标 比较2 组患者治疗前后肝功能［丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST) ］、肾功能［血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、24 h 尿蛋白定量］、糖脂代谢［空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG) ］变化，不良反应(感染、胃肠道反应等) 发生情况及治疗6 个月后患者SF－36 生活质量量表评分(包括生理职能、社会功能、总体健康、精力4 个维度，得分越高表明患者生活质量越理想) 。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以表示，组间比较应用t检验;计数资料以频数/率(%) 表示，组间比较应用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能指标比较 治疗前，2 组患者ALT、AST 指标比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗6 个月后，2 组ALT、AST水平均较治疗前降低，且观察组降低的程度大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01) 。见表1。

表1 2 组患者治疗前后肝功能指标比较 (，U/L)

表1 2 组患者治疗前后肝功能指标比较 (，U/L)

2.2 肾功能指标比较 治疗前，2 组患者BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后，2 组BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量均较治疗前降低，且观察组降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01) 。见表2。

表2 2 组患者治疗前后肾功能指标比较 ()

表2 2 组患者治疗前后肾功能指标比较 ()

2.3 糖脂代谢指标比较 治疗前，2 组患者FBG、TG、TC 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后，2 组FBG、TG、TC水平均较治疗前降低，且观察组降低的程度大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01) 。见表3。

表3 2 组患者治疗前后糖脂代谢指标比较 (，mmol/L)

表3 2 组患者治疗前后糖脂代谢指标比较 (，mmol/L)

2.4 不良反应比较 观察组不良反应发生率为20.51%，对照组为23.08%，2 组比较差异无统计学意义(χ2=0.075，P=0.784) 。见表4。

表4 2 组患者药物不良反应比较 ［例(%) ］

2.5 生活质量评分比较 治疗后，观察组患者生活质量各项评分均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01) 。见表5。

表5 2 组患者治疗6 个月后生活质量评分比较 (，分)

表5 2 组患者治疗6 个月后生活质量评分比较 (，分)

3 讨论

一项统计显示近半数的NS 患者可发展至RNS，治疗十分棘手，且预后差［4］。NS 发展为RNS 与肾脏功能病理性该病、激素长期使用等因素密切相关［5］。激素在NS 的治疗中与细胞毒药物、免疫抑制剂等组成了基本治疗方案，通过激素可缓解机体炎性反应，影响肾小球基底膜的通透性从而使尿蛋白指标水平下降，但激素无法根治NS。而在长期的用药过程中，患者易出现激素抵抗、激素依赖，因此为发挥理想的作用，还需要联合免疫抑制剂等药物进行治疗［6］。环磷酰胺是一种细胞毒性免疫抑制剂，能作用于细胞周期S 期，使DNA 合成得到一定抑制，阻止母细胞的转化，同时还能够抑制T 细胞介导的非特异性炎性反应［7］。本研究中予以患者激素+环磷酰胺的治疗方案，使得患者的肝肾功能指标、糖脂代谢指标较治疗前有一定的改善。但为了获得更为理想的效果，本次研究观察组患者予他克莫司进行治疗。

他克莫司作为链球菌属中分离的大环内酯类抗生素，具有调节免疫抑制的作用［8］。在进入机体后能与内源性细胞内受体胞浆结合蛋白结合并转化成他克莫司－FKBP12 复合物，继而对钙离子的传导信号通路造成影响，发挥抑制钙调磷酸酶活性的作用，而钙调磷酸酶是活化T 细胞核因子的重要活化酶，因此使用他克莫司可发挥免疫抑制的作用［9－10］。在王莉等［11］的研究中予以患者他克莫司+激素治疗的用药方案，患者肝肾功能指标均显著改善。其中患者治疗前视黄醇结合蛋白、肾损伤分子－1、N－乙酰－β－D 葡萄糖肝酶分别为(4.27 ±0.72) mg/L、(0.47±0.09) ng/μmol、(6.85 ±1.14) U/mmol，在治疗后分别为(1.67 ±0.34) mg/L、(0.24 ±0.04) ng/μmol、(2.86 ±0.54)U/mmol，表明使用他克莫司联合糖皮质激素治疗的方案可有效修复肾脏损伤，改善患者的肾功能。本研究中，使用他克莫司+激素治疗的观察组患者在治疗后其肝肾功能指标、糖脂代谢指标均显著改善，再次表明该治疗方案治疗RNS 具有良好疗效。

本研究结果显示在治疗后患者ALT、AST 等指标均显著下降，提示其肝功能得到显著改善。ALT、AST 为临床最常应用的肝功能标志物指标，其中ALT 存在血各类细胞中，但以肝细胞中含量为最高，当由各种诱因所导致的肝功能出现受损时，ALT 会大量释放进入血液，引起血液中ALT 水平显著增高，其敏感度与特异度均较高。AST 主要分布于心肌、肝脏等脏器。正常状态下，骨骼肌中血液中AST 含量极低，但当细胞受损时，该指标血液浓度会显著升高。由于此分布问题，导致AST用于肝功能受损诊断时虽然有较高的灵敏度，但特异度较低，但AST 依为临床用以评估肝功能的重要指标。

本研究还对比了2 组患者肾功能指标，包括BUN、SCr 及24 h 尿蛋白定量，其中BUN 是一种含氮化合物，经肾小球滤过排出体外，在肾小球功能受损情况下，BUN 会显著升高，故作为评估肾功能的临床常用指标。SCr 是机体肌肉组织代谢释放入血液中的产物，属于小分子产物，正常情况下经由肾小球滤过，后亦会随尿液排出，但当肾小球功能受损时，SCr 的含量则会显著上升，故临床亦将此项指标作为肾功能评价的标志性指标之一。24 h 尿蛋白定量旨在检测尿液中蛋白质含量，该指标在患者肾功能受损后同样呈现出显著上升态势。本研究观察2 组治疗后BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量，结果显示观察组上述三项水平均低于对照组，充分说明观察组患者肾功能改善程度好于对照组，证实他克莫司在RNS 治疗中的理想作用。

对于他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS 改善患者的肝肾及糖代谢功能基本已得到临床认可，但部分学者认为采用该方案的不良反应较多，安全性不高，但本次研究结果显示采用他克莫司+糖皮质激素治疗，在合适剂量下是安全有效的。此外，本研究结果还表明该治疗方案有助于提升患者的生活质量。

综上所述，他克莫司联合激素治疗RNS 的疗效显著，能有效改善患者的肝肾功能、糖脂代谢功能，控制患者的疾病进展。