富马酸替诺福韦二吡呋酯片序贯阿德福韦治疗慢性乙型肝炎患者的临床效果

许林，邓德银，刘凯

作者单位:355200 福建省福鼎市医院/福建中医药大学附属福鼎医院感染科(许林、刘凯)，肾内科(邓德银)

慢性乙型肝炎(CHB) 属常见传染性疾病，其发生是因乙型肝炎病毒(HBV) 持续感染＞6 个月所致［1］。患者在感染HBV 后，在病毒、生活习惯及个体因素的综合作用下疾病呈进行性发展，由起初的乏力、头晕、食欲减退等症状逐渐出现更为严重的肝掌、蜘蛛痣等，如未得到及时有效的治疗干预，还可能引起肝癌及严重肝功能损伤，危及患者的生命安全。CHB 临床治疗时采用综合性方案，除必要的抗病毒、护肝、干扰素药物外，还需要保持充足的休息与营养支持，其中重要的是抗病毒治疗，通过抗病毒治疗才能有效控制HBV 载量，使患者生活质量得到保障，疾病进展得以控制。对于CHB 的治疗阿德福韦是一种常见药物，该药物的使用疗程较长，因此易出现耐药性，因而为保障患者的治疗效果，亟待一种新型抗HBV 药物［2］。替诺福韦作为核苷酸转录酶抑制剂，已广泛用于抗HBV 的治疗中，但其临床疗效还需进一步的验证［3］。本研究观察富马酸替诺福韦二吡呋酯片序贯阿德福韦治疗CHB 患者的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1－12 月福建省福鼎市医院收治的CHB 患者84 例，采用抽签法分为观察组和对照组，各42 例。观察组男28 例，女14 例;平均年龄(43.12 ±9.68) 岁;平均病程(5.29 ±1.70) 年。对照组男27 例，女15 例;平均年龄(42.32 ±9.61) 岁;平均病程(5.20 ±1.69) 年。2 组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1) 患者均符合CHB 的相关诊断，且均未并发肝硬化等严重并发症［4］;(2) 治疗前1 个月未使用免疫调节剂、免疫抑制剂等药物;(3) 年龄≥18 岁;(4) 患者治疗依从性高。排除标准:(1) 合并心、肾、肺等功能严重障碍患者;(2) 治疗依从性差，或有滥用药物史者;(3) 对本研究相关药物过敏者;(4) 妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 2 组患者均予阿德福韦酯片(福建广生堂药业股份有限公司生产，国药准字H20070198，规格:10 mg)10 mg 口服，每天1 次，持续治疗24 周作为第1 个治疗周期。对照组在使用阿德福韦治疗24 周后，继续以该药物维持治疗，期间观察患者肝肾功能变化，适时调整方案。观察组则在使用阿德福韦治疗24 周后采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片(Patheon Inc.生产，注册证号H20171313，规格:300 mg) 序贯治疗，每次300 mg，每天1 次，持续治疗，期间观察患者肝肾功能变化，适时调整方案。

1.4 观察指标 (1) 比较2 组患者治疗前与治疗24、36、48 周采用荧光定量聚合酶链式反应仪、PCR 法检测HBV－DNA 水平差异;(2) 应用全自动生化分析仪检测治疗前与治疗48 周后患者肾功能指标(血尿素氮、肌酐、尿酸) ;(3) 不良反应，包括恶心呕吐、胃肠道反应、乳酸中毒等;(4) 患者治疗48 周后生活质量评分(SF－36):包括生理职能、精力、躯体疼痛、精神健康4 项，均以100 分计，得分越高，提示患者的生活质量越高。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以表示，组间比较应用t检验;计数资料以频数/率(%) 表示，组间比较应用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各时点HBV－DNA 水平比较 治疗前、治疗24 周时2 组患者HBV－DNA 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗36、48 周时2 组HBV－DNA 水平均出现明显下降，且观察组HBV－DNA 水平均较同期对照组更低，差异均有统计学意义(P＜0.01) 。见表1。

表1 2 组各时点HBV－DNA 水平比较 (，lgcopies/ml)

表1 2 组各时点HBV－DNA 水平比较 (，lgcopies/ml)

2.2 肾功能指标比较 治疗前，2 组患者尿素氮、尿酸、肌酐等肾功能指标比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗48 周后，2 组尿素氮水平均较治疗前显著降低，尿酸、肌酐水平均较治疗前升高，但观察组降低或升高的程度远低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01) 。见表2。

表2 2 组患者治疗前与治疗48 周肾功能指标比较 ()

表2 2 组患者治疗前与治疗48 周肾功能指标比较 ()

2.3 不良反应比较 观察组出现不良反应15 例(35.71%)，对照组出现17 例(40.48%)，2 组比较差异无统计学意义(P＞0.05) 。见表3。

表3 2 组患者不良反应比较 ［例(%) ］

2.4 生活质量评分比较 治疗48 周后，观察组生理职能、精力、躯体疼痛、精神健康评分均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01) 。见表4。

表4 2 组患者治疗48 周后生活质量评分比较 (，分)

表4 2 组患者治疗48 周后生活质量评分比较 (，分)

3 讨论

CHB 的发生是HBV 持续感染引起的疾病，随着疾病进展可在肝脏出现炎性反应、纤维化［5］。CHB 作为一种传染性疾病，由于受居民的卫生意识足的影响，在我国CHB 有较高的发病率［6］。导致HBV 感染的途径较多，如家庭密切接触传染、经血液传染、经性行为传染等。患者在发病后，早期无严重症状，仅有乏力、食欲减退等容易被忽视的症状，但随着疾病进展，可出现肝区疼痛、肝掌、蜘蛛痣等严重症状，如未及时加以干预治疗，可导致肝硬化甚至肝癌的发生［7］。

对于CHB 的治疗通常以药物治疗，其治疗方案主要包括抗HBV、护肝、抗纤维化及免疫调节治疗［8］。其中常见的抗病毒药物有阿德福韦、恩替卡韦等，但由于抗HBV 的治疗周期长，难以避免在治疗期间出现耐药性，导致抗病毒效果受到影响;同时长期使用阿德福韦和恩替卡韦，对肝脏、肾脏功能也有较大的损伤风险［9－11］。本研究中2 组患者在持续应用阿德福韦后对患者肾功能均产生较大影响。在治疗48 周后，2 组均表现出明显的医源性肾功能障碍，肌酐和尿酸指标升高。同时，因为CHB 对人体营养吸收造成负面影响，易致患者出现营养不良，进而使得尿素氮水平下降。而观察组在应用阿德福韦治疗的基础上采用了一种新型的抗HBV 药物—替诺福韦进行治疗，该药物为一类无环核苷类药物，发挥抗HBV 效果时不需要相关酶参与;另外在抗病毒治疗中，除了抑制病毒的复制外，还能有效降低病毒毒性，缓解肝脏炎症、疼痛等，对肾功能的不利影响也较小。

本研究结果显示，治疗36、48 周时2 组HBV－DNA 水平均出现明显下降，且观察组HBV－DNA 水平均较同期对照组更低(P＜0.01) ;治疗48 周后，2 组尿素氮水平均较治疗前显著降低，尿酸、肌酐水平均较治疗前升高，但观察组降低或升高的程度远低于对照组(P＜0.01) ;2 组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗48 周后，观察组患者生活质量各项评分均高于对照组(P＜0.01) 。提示2 种药物联用可获得更佳的抗病毒效果，且减少了对患者肾功能的负面影响，用药安全性较高，同时患者生活质量得到明显提高。但本研究尚存在许多不足，如未对2 组患者48 周治疗中出现的耐药情况进行统计，将在今后的进一步研究中增加如耐药性等问题的比较与分析。

综上所述，富马酸替诺福韦二吡呋酯片序贯阿德福韦治疗慢性乙型肝炎患者的效果较佳，对肾功能的影响较弱且不会增加不良反应发生风险，并可提高患者生活质量，值得临床推广应用。