子痫前期危险因素在不同亚型中的特点

余 忆 王诚洁（综述） 顾蔚蓉（审校）

（复旦大学附属妇产科医院产科 上海 200011）

子痫前期是一种累及母体各系统功能的妊娠期高血压疾病，表现为妊娠20周后新发的高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）伴随至少一个器官或系统的功能障碍，如蛋白尿、心力衰竭、胎儿生长受限等。子痫前期在全球发病率为2%～8%［1-2］，是导致孕产妇、胎儿患病和死亡的重要原因。子痫前期也是母体远期慢性疾病和成年后代心血管疾病的高危因素。根据发病时间，子痫前期通常分为早发型（＜34周）和晚发型（≥34周），部分研究根据分娩时间将其分为早产型（＜37周）和足月型（≥37周）［1，3-5］。第二种分类方法侧重于子痫前期对早产等不良围产结局的影响，本文主要基于前一种分类进行讨论。早发型与晚发型子痫前期在研究中通常表现出不同的流行病学和病理学特征。晚发型子痫前期的发病率约为早发型的10倍［6］，而后者往往伴随着更多的母胎不良结局，比如严重的高血压、胎儿生长受限、母胎死亡等。病理学上，早发型子痫前期患者的胎盘组织更多表现为发育不良、血管病变（如蜕膜动脉病变、蜕膜小动脉粥样硬化和绒毛缺血性梗死等），晚发型则更容易出现胎盘炎性病变（如脐血管炎、急性绒毛膜羊膜炎、慢性绒毛炎和慢性浆细胞性蜕膜炎等）［7］。

通常认为不同亚型的子痫前期在发病机制上具有一定的异质性。广为接受的“两阶段学说”认为［8］，子痫前期患者在妊娠早期发生子宫螺旋动脉重铸障碍，造成胎盘浅着床，发生氧化应激反应，释放胎盘因子进入母体循环系统，诱发炎症级联效应和全身血管内皮系统损伤，继而出现胎盘血管动脉粥样硬化、缺血梗死，导致一系列子痫前期临床症状。对于慢性炎症状态（如肥胖、慢性高血压、自身免疫系统疾病等）的女性来说，一方面其自身失衡的免疫系统可能会对妊娠早期子宫螺旋动脉重铸的过程产生干扰；另一方面，无论妊娠早期是否有明确的胎盘形成不良，其血管内皮系统对于胎盘因子的刺激会反应更敏感。一般认为，在妊娠较早期发生胎盘浅着床，会使全身血管内皮系统损伤、产生炎症反应有较长的作用时间，相对容易发生早发型子痫前期。而晚发型子痫前期的发生受到妊娠前期及妊娠期间母体的全身状态影响更多。

不同危险因素在促成各亚型子痫前期发展中的作用也各有偏重，主要源于孕妇的一般情况和既往史，本文将重点讨论各个危险因素在早发型和晚发型子痫前期中的作用及可能的相关机制。

子痫前期病史、初产妊娠、妊娠间隔Hernández-Díaz等［9］研究显示，既往有过一次子痫前期病史者中14.7%会再发子痫前期，而既往2次妊娠并发子痫前期者有31.9%会再发子痫前期。在该研究中，初次妊娠的子痫前期发病率为4.1%，既往无子痫前期病史的经产妇并发子痫前期只有1%。提示既往子痫前期病史和初产妊娠都是子痫前期的危险因素，不伴子痫前期病史的经产妊娠可能是一种保护因素。既往早发型子痫前期者相较于晚发型有更高的再发可能，且两种亚型再发早发型子痫前期可能性更高［9-10］。尽管再发子痫前期会受到其他因素影响，如高龄（年龄≥35岁）、糖尿病、慢性高血压、肥胖等［11］，在矫正这些混杂因素后，子痫前期病史对下次妊娠的影响仍然存在统计学意义。女性更换性伴侣后或妊娠间隔10年及以上时，不伴子痫前期病史的经产妊娠对疾病的保护效应不复存在［12］。可能是由于母体反复接触并适应同一伴侣的特定抗原会降低疾病再发风险，更换性伴侣意味着接触新的抗原。而随着妊娠间隔的延长，母体对同一性伴侣产生的保护性记忆调节T细胞会逐渐减少，对子痫前期发病的保护作用逐渐降低［13］。性伴侣的更换与较长的妊娠间隔也可能具有一定的相关性，在矫正了妊娠间隔因素后，更换性伴侣对子痫前期发生的影响不具有显著性［12］。

高龄随着母体年龄的增长，子痫前期的发生风险呈指数型增长，尤其是40岁之后的发病风险为35岁以下人群的1.5～2倍［14］。在32岁之后晚发型子痫前期发生风险每年增加4%［15］，对早发型子痫前期的研究未观察到相应的联系。年龄的增长与胰岛素敏感性降低、糖耐量受损、脂代谢异常有关，这为两种子痫前期亚型的病理生理过程的不同提供了间接的证据。

辅助生殖技术辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）单胎初产妊娠的子痫前期发生风险是自然受孕的 1.2～1.8倍［16，17］。而ART双胎妊娠发生子痫前期的风险是单胎的2倍左右［18］。使用供卵的体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）相较于自体卵IVF-ET的双胎妊娠，子痫前期发生风险升高3倍［19］，使用供卵的IVF-ET妊娠妇女的早发型子痫前期发病率较正常人群升高约12倍［20］。从免疫学的角度来说，可能是母体与胎儿胎盘之间缺乏相应的基因关联，导致产生了不良的母体免疫应答。与自然受孕的女性相比，血清中的胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）、妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）中位数倍数（multiple of median，MoM）明显较低［21］，提示通过ART妊娠妇女的胎盘功能不良。

多胎妊娠双胎妊娠的子痫前期发病率约为单胎妊娠的3～4倍，双胎妊娠是子痫前期的独立危险因素［22，23］。双胎妊娠相较于单胎，发生早产型子痫前期的相对危险度（relative risk，RR）为 8.7～9.1［23-25］。双胎妊娠的绒毛膜性对子痫前期发病风险的影响在各地区的研究中有不同体现，王金光等［26］的Meta分析提示，对应的高危绒毛膜性分别为：欧洲为单绒毛膜性，北美为双绒毛膜性，在亚洲不同绒毛膜性对双胎妊娠子痫前期的发病影响没有显著差异。双胎妊娠绒毛膜性对于母体结局的影响可能不及对胎儿风险的影响［27］。目前没有明确的胎盘病理学研究提示单胎与双胎妊娠在子痫前期的发病机制上有显著差异，可能由于双胎之间存在交互作用而从整体上掩盖了真实表型。双胎妊娠早期的子宫动脉多普勒血流搏动指数（uterine artery pulse index，UtA-PI）低于单胎妊娠［28］，可能是因为双胎妊娠存在较大的胎盘着床部位，产生相应的血流动力学。有研究认为当双胎之一胎盘血流受损，另一胎胎盘会代偿性增加血供［29］。而只有在双胎胎盘受损后，双胎均发生胎儿生长受限的患者，其UtA-PI才会在妊娠早期有明显升高，UtA-PI更适用于双胎妊娠中对重度早发型子痫前期的识别而不是晚发型［28］。

肥胖与孕期体重增加母体超重直接关系到妊娠期高血压疾病的发生（OR=1.87，95%CI：1.30～2.70）［30］，相 比于 正 常 体 重指 数（body mass index，BMI）的女性，超重（BMI 25～29.9 kg/m2）女性子痫前期发生风险升高2倍，肥胖女性（BMI 30～34.9 kg/m²）显著升高3～4.5倍［31］。随着 BMI升高，子痫前期的发病风险也呈线性相应增加［32］，孕前BMI每上升一个单位（kg/m2），妊高症、子痫前期的OR值分别上升6%和9%［33］。不考虑孕前BMI时，孕期收缩压和舒张压随着孕周增加而逐渐上升，孕前BMI的升高会使孕期收缩压和舒张压比同期更高，分别升高 0.25、0.18 mmHg·kg-1·m-2［33］。肥胖对子痫前期各亚型的影响在不同的研究中结论不一，Anderson等［34］研究显示，妊娠早期超重或肥胖的女性在增加足月和早产型的子痫前期的发病情况上并没有显著差异。提示肥胖可能同时参与到早发型的胎盘形成受损和晚发型的母体过度炎症反应的病理机制中，应对超重、肥胖在两种亚型的子痫前期发生风险的影响均加以重视。相比于孕前BMI正常且孕期增长在正常范围者，孕前BMI超重及肥胖（BMI≥25 kg/m2）的女性，不论孕期体重增加多少，发生子痫前期的风险都会升高；孕期体重增加越多，发生子痫前期的风险越高。因此，在孕前改善BMI比孕期控制体重增长有更好的妊娠并发症预防效果［35］。在中国兰州开展的一项针对孕期体重增长与子痫前期亚型相关发病风险的队列研究中，孕期体重过度增长（超过美国药物研究所推荐的孕期增长范围）与晚发型子痫前期发生风险增高有关（OR=2.53，95%CI：1.84～3.84），但与早发型子痫前期的发病没有明确的相关性［36］。子痫前期患者妊娠期间容易发生水肿，导致孕期体重过度增长。因此通常难以鉴别是子痫前期的水肿导致过度体重增加，还是过度的体重增加影响子痫前期发病［37］。因为妊娠早期发生水肿的可能性较低，有研究证明妊娠18周前的体重过度增长（每周≥200 g）是子痫前期发病的独立危险因素［38］。

子痫前期家族史子痫前期具有一定的家族遗传性，一级亲属有子痫前期病史的女性患子痫前期的风险是正常人群的2～5倍［39-40］。出生于子痫前期妊娠的男性，其伴侣发生子痫前期的风险也有所升高（OR=1.5，95%CI：1.3～1.7）［39］。遗传因素促成了50%以上子痫前期的发生发展［41］。比较传统的基因分析方法是针对疾病的发病机制、对一个候选基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）或者数个基因的多个多态性进行分析，目前研究的主要候选基因及其SNP包括了IL-10、尿酸、肿瘤坏死因子α、人类白细胞抗原G、IL-27、IL-4、IL-1、维生素 D、干扰素 γ、转化生长因子β、可溶性血管内皮细胞生长因子受体-1、内皮型一氧化氮合酶、肾素-血管紧张素系统、载脂蛋白等相关基因［41］。开放性的全基因组关联分析（genome-wide association analysis，GWAS）则提供了根据功能生物学知识评估候选基因以外的可能。既往GWAS分析提示与子痫前期发病相关的染色体有 1、2（2p25、2p13、2q14.2、2q23）、3、5（5q）、6、7、9、12、19、22号。2号染色体上汇集了多个地区研究发现的易感基因，定义为PREG11位点［41］。一项对112个胎盘组织和脐带白细胞样本进行的表观遗传学分析研究发现，相比于晚发型，早发型子痫前期中观察到更多样的差异性甲基化水平，可能与其中存在更多的过度氧化应激暴露有关［42］。

种族非裔美籍女性发生子痫前期的风险是高加索白人女性的2倍以上［43］，而西班牙裔、亚裔女性比非西班牙裔白人女性有相对较低的子痫前期发病风险［44］。在合并重度子痫前期的情况下，非裔美籍女性会有更严重的高血压，而高加索白人女性则较多存在HELLP综合征（hemolysis，elevated serum level of liver enzymes，low platelets syndrome）的表现［45］。

合并症慢性高血压与并发子痫前期风险增加有较强的相关性［46］，对早发型子痫前期的影响明显大于晚发型［47-49］，慢性高血压也更容易合并糖尿病史、自身免疫性疾病史（抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮）［46，50］。在一项关于慢性高血压并发子痫前期患者胎盘损伤的研究［50］中，在妊娠早期检测与胎盘形成损伤相关的特异性指标——PlGF、PAPP-A和UtA-PI的MoM值，子痫前期患者普遍呈现PlGF和PAPP-A水平降低和UtA-PI水平升高的特点。而相比于无慢性高血压，伴有慢性高血压的子痫前期患者的PlGF和PAPP-A水平较高、UtA-PI水平较低。这提示慢性高血压并发子痫前期的患者由于妊娠前积累的血管内皮系统损伤，可能在胎盘形成受损程度较低的情况下，就触发子痫前期发生的开关。一项分析子痫前期危险因素的系统回顾性研究显示，慢性高血压在孕妇合并症中与子痫前期的发病关联最高（RR=5.1，95%CI：4.0～6.5），其 次 是 糖 尿 病 合 并 妊 娠（RR=3.7，95%CI：3.1～4.3）、抗磷脂抗体综合征（RR=2.8，95%CI：1.8～4.3）、系 统 性 红 斑 狼 疮（RR=2.5，95%CI：1.0～6.3）和 慢 性 肾 病（RR=1.8，95%CI：1.5～2.1）［51］。

吸烟既往研究提示，吸烟可能是发生子痫前期的保护因素［47-48，52-53］，而这一保护作用在各亚型之间差异无统计学意义［47-48］。推测烟草产生的一氧化碳降低了血管内皮细胞和胎盘组织产生的可溶性血管内皮生长因子受体和可溶性内皮因子，而后两者产生的增多与子痫前期发病相关［53］。

胎儿性别胎儿性别与子痫前期发病的关系不如其他危险因素直接而明确。Jaskolka等［54］的系统综述提示，在亚裔之外的人群中，胎儿为男性与其母亲发生子痫前期或子痫的风险升高相关（RR=1.05，95%CI：1.03～1.06）。具体到各亚型，在一项综合了全球11项临床研究的Meta分析［55］中，早产型（尤其是34周前分娩的）子痫前期的患者中女性胎儿比例相对较高（早产型：OR=1.11；34周前分娩，OR=1.36）。这种看似矛盾的结论使我们推测，那些存在严重胎盘形成不良而有子痫前期发生倾向的男性胎儿可能在妊娠早期已经流产，所以幸存者偏差使得子痫前期患者存活胎儿更多为女性，而存活男性胎儿表现出相对健康的状态。育有男性胎儿的孕妇UtA-PI相对较高，更容易在妊娠晚期伴有子宫动脉多普勒切迹，这些意味着存在较高的子宫胎盘阻力［56］。男性胎儿可能因为Y染色体携带相关抗原和睾酮水平升高，导致母胎组织不相容、胎盘形成不良和母体微循环血管内皮系统损伤等情况［54］，影响到子痫前期发病风险。

识别子痫前期的危险因素可以帮助临床医师在妊娠早期确定子痫前期高风险人群，尽早开展疾病预防和临床管理工作。目前临床上常根据英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）2010年妊娠期高血压疾病指南［57］和美国妇产科学会（the American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）2015年早发型子痫前期风险评估指南［58-59］进行风险评估。NICE指南中，当孕妇存在至少一个高危因素（既往妊娠期高血压疾病史，慢性高血压，慢性肾脏疾病，1型或2型糖尿病和自身免疫性疾病）或至少两个中危因素（初产妊娠，年龄≥40岁，BMI≥35 kg/m2，子痫前期家族史和妊娠间隔＞10年），即被分类为子痫前期的高风险人群，所有的高风险人群均应予以小剂量阿司匹林预防子痫前期。该方法在假阳性率为10.3%的基础上，对早产型和足月型子痫前期的检出率分别为39%和34%［58］。根据ACOG指南，初产妊娠、年龄＞40岁、BMI≥30 kg/m2、ART妊娠、既往子痫前期妊娠史、子痫前期家族史、慢性高血压史、慢性肾病史、糖尿病史、系统性红斑狼疮或血栓形成倾向均为危险因素，但仅推荐有早发型子痫前期并于妊娠34周前分娩的孕产史或既往至少2次子痫前期妊娠史的孕妇使用小剂量阿司匹林进行子痫前期预防。基于ACOG认可的危险因素进行筛查，对早产型和足月型子痫前期的检出率分别为90%和89%，但是假阳性率高达64.2%［58］。而如果仅根据ACOG推荐服用阿司匹林的危险因素进行筛选，在假阳性率为0.2%时，对早产型和足月型子痫前期的检出率仅有为5%和2%［58］。母体危险因素用于识别高风险人群在临床实践中运用起来经济方便，但是对于子痫前期的预测效果不佳，尚且需要结合新的预测指标、对不同分型的子痫前期进行更准确的筛选。

结语子痫前期病史、供卵的IVF-ET妊娠、双胎妊娠、子痫前期家族史以及慢性高血压与早发型或早产型子痫前期发病有明显的相关性，而高龄、初产妊娠则在晚发型或足月型子痫前期发展中扮演了更重要的角色。其他危险因素如妊娠时间间隔、种族、吸烟、男性胎儿以及超重或肥胖等在各亚型子痫前期间的关联性旗鼓相当或者说没有发现明确偏重。当下有不少针对子痫前期、基于危险因素的预测研究，而不同亚型的子痫前期发病情况、危险因素、临床表现及预防效果不同。单一预测模型对不同亚型的预测效果相差甚远，小剂量阿司匹林对降低早发型、早产型子痫前期的发病率要优于足月型子痫前期［60］。我们需要运用相适应的预测模型甄别出各亚型对应的高危人群，然后给予合适的预防手段。针对足月型子痫前期的危险因素特点，挖掘相应的病理机制，研发更有效的预防策略，从而进一步达到优化诊疗、合理分配医疗资源的目标。

作者贡献声明余忆 论文构思、撰写和修订。王诚洁 文献调研与整理、修订。顾蔚蓉 论文构思和修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。