分子靶向药及PD-1/PD-L1抑制药在肝癌系统治疗中的现状及进展

张恒，江斌，王健，孟忠吉，王琼

湖北医药学院附属太和医院，1.肝胆胰腺外科，2.感染科，湖北 十堰 442000

原发性肝癌是全球第六大癌症，也是全世界癌症相关死亡率的第三大诱因[1]。在中国，原发性肝癌是第四大癌症，死亡率居第3位，新发和死亡病例占全球的50%左右，并且有年轻化的趋势[2-3]。由于肝癌起病隐匿，多数病人确诊时已经是中晚期，若不经有效治疗，自然生存期仅有3～4个月[4-5]，严重威胁人类健康。对于失去手术等根治机会的病人，全身系统治疗是改善预后的重要措施，但是由于多耐药基因过度表达，肝癌对传统细胞毒性化疗药物并不敏感，另外化疗药物还可能导致肝炎活动、加重肝硬化，无法让病人获益[6]。随着以索拉非尼为代表的分子靶向药物以及免疫检查点抑制药程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)通路相关药物的问世，为肝癌病人带来新的希望。本文对最新的抗血管分子靶向药物及PD-1/PD-L1抑制药在肝癌系统治疗的最新进展、面临的困境与挑战以及对未来的展望予以综述。

一、分子靶向药物

血管的生成在肝癌的发生、发展、预后中发挥着非常重要的作用[7]。抗血管生存分子靶向药物索拉非尼开启了分子靶向治疗的先河，也掀起了分子靶向药物研究的热潮[8]，在随后的10年时间里，诸如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)、依维莫司(Everolimus)、阿西替尼(Axitinib)等一大批药物投入研究[9-14]，但所有这些临床试验均以失败而告终。直到2017年以后，随着瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗在治疗进展期肝癌中的研究取得阳性结果，肝癌分子靶向治疗再次焕发新的活力，初步解决了晚期肝癌除了索拉非尼无药可用的困境。

1.索拉非尼 索拉非尼是美国食品和药物监督管理局(FDA)于2005年批准的全球第一种分子靶向药物，最早是用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)，于2007年被批准用于肝细胞癌(HCC)，自此索拉非尼开启了肝癌分子靶向治疗的新纪元。索拉非尼是多靶点、多激酶抑制药，它一方面可以通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，阻断RAF/MEK/ERK通路的下游传导，从而发挥抑制肿瘤增殖的抗肿瘤作用；另一方面，它能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)1～3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和上皮生长因子受体(EGFR)抑制肿瘤血管生成而起到间接抑制肿瘤生长和转移的作用，所以索拉非尼有抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖双重抗肿瘤作用[15-16]。

索拉非尼治疗肝癌的地位是通过两项著名的Ⅲ期临床试验(SHARP试验、Asia-Pacific试验)确立的[17-18]。 两项试验入组的病人均为接受过全身治疗、ECOG评分0～2分、Child-Pugh分级A级的晚期HCC，所给药物初始剂量为400 mg，bid，对照组给予安慰剂。 两项研究结果均表明索拉非尼显著延长了病人的中位生存期(SHARP试验：10.7个月比7.9个月；P<0.001；Asia-Pacific试验：6.5个月比4.2个月；P=0.001 4)，并且延长了中位放射学进展时间(SHARP试验：5.5个月比2.8个月，P<0.001；Asia-Pacific试验：2.8个月比1.4个月，P=0.000 5)。最新的一项索拉非尼治疗肝癌的大型真实研究(GIDEON研究))也取得了跟SHARP和Asia-Pacific基本一致的结果。尽管到目前为止索拉非尼仍然是肝癌诊疗指南中推荐的一线分子靶向治疗药物，然而索拉非尼高昂的费用以及并不少见的并发症也让很多病人望而却步[18-19]。

2.仑伐替尼 仑伐替尼是一种比索拉非尼作用靶点更集中、作用效果更强的新型口服酪氨酸激酶抑制药[20]，其靶点包括VEGFR1～3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1～4、PDGFR-α、KIT和RET。一项将仑伐替尼与索拉非尼对比的Ⅲ期临床研究(REFLECT试验)表明[21]，仑伐替尼和索拉非尼主要终点总生存期(OS)分别为13.6个月和12.3 个月，其相对危险度(HR)为0.92(0.79～1.06)，低于非劣质性边缘，指定上限为95%CI为1.08。 由此可见，就OS而言仑伐替尼不劣于索拉非尼。 此外，按照修订的实体肿瘤疗效评价标准(mRECIST)报告的仑伐替尼和索拉非尼组的无进展生存期(PFS)分别为7.3个月和3.6 个月，可见仑伐替尼抗肿瘤效果不亚于甚至优于索拉非尼。

在不良反应方面，与索拉非尼组相比仑伐替尼组常观察到高血压、蛋白尿和甲状腺功能低下，但是手足综合征、腹泻较少见，总体来讲仑伐替尼的不良反应经对症处理可以缓解，较索拉非尼更容易耐受。 基于这些结果，仑伐替尼目前已经成为继索拉非尼后第一个批准用于晚期肝癌一线治疗的药物。

3.瑞戈非尼 瑞戈非尼是氟与索拉非尼结合而形成的产物，因此它的分子结构几乎与索拉非尼相同，并且具有相似但更强的毒性[22]。与其他药物研究不同的是，该药进行了安慰剂对照的Ⅲ期研究(RESORCE试验)，仅包括在索拉非尼治疗下进展的病人，而那些对索拉非尼病人不耐受的病人被排除在外。瑞戈非尼组与安慰剂组的主要终点OS差异显著(10.6个月比7.8个月；HR=0.63，P<0.000 1)。此外，RESORCE试验结果显示，索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗可延长病人生存时间(序贯治疗26个月比19.2个月)[23]。瑞戈非尼是第一个在二线治疗中与安慰剂相比显效的药物，目前我国已经正式将其批准为肝癌的二线治疗。

4.卡博替尼 卡博替尼也是一种口服多激酶抑制药，它主要通过抑制VEGF、c-MET、RET、AXL、TIE2和FLT3的活性发挥抗肿瘤作用。卡博替尼在索拉非尼治疗后也显示出一定疗效，一项Ⅲ期临床研究(CELESTIAL试验)结果显示[24-25]，卡博替尼组的中位生存期为10.2 个月[95%CI(9.1，12.0)]、安慰剂组中位生存期为8个月[95%CI(6.8，9.4)]，与安慰剂相比卡博替尼组显示出显著的生存获益(P=0.005)。该研究纳入的病人是接受过索拉非尼治疗后疾病进展的、Child-Pugh 分级A级的晚期肝癌病人，而在该试验期间，允许病人使用除索拉非尼以外的药物进行全身系统治疗。CELESTIAL试验后来的结果显示[26]，总体来讲卡博替尼的OS、客观缓解率(ORR)、PFS与瑞戈非尼相当，在不良反应方面，卡博替尼的手足综合征、高血压、乏力、腹泻等不良反应比瑞戈非尼更常见。目前卡博替尼已经被写入2018年欧洲肝病研究协会(EASL)指南，作为索拉非尼治疗失败后的二线治疗选择[27]。

5.阿帕替尼 阿帕替尼是我国自主研发的一种比索拉非尼选择性和亲和力更高的酪氨酸激酶抑制药，它主要是通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移，降低肿瘤微血管密度，促进细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用[28-30]。秦叔逵等[31]的一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究结果显示，750 mg组与850 mg组的中位OS分别为9.8个月和9.7个月，中位进展时间(mTTP)分别为3.3个月和4.2个月，疾病控制率分别为48.57%和37.25%，由阿帕替尼所引起的不良反应主要有高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力等，这些不良反应与索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替尼类似，说明阿帕替尼对晚期肝癌病人存在潜在的生存获益。目前阿帕替尼用于肝癌二线治疗的Ⅲ期临床研究已经完毕，但结果尚未公布，值得期待。

关于阿帕替尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中晚期肝癌也取得重要进展。朱泽民等[32]对2019年3月以前国内外数据库公开发表的比较阿帕替尼联合TACE与单独TACE治疗中晚期肝癌的随机对照研究进行荟萃分析，共纳入8个研究、486例病人，结果显示，与单独使用TACE治疗相比，联合阿帕替尼可以显著改善病人客观缓解率[OR=2.88，95%CI(1.80，4.62)，P<0.001]、疾病控制率[OR=3.29，95%CI(1.96，5.53)，P<0.000 1]、6个月生存率[OR=2.89，95%CI(1.74，4.80)，P<0.000 1]、12个月生存率[OR=2.37，95%CI(1.46，3.83)，P=0.000 5]以及24个月生存率[OR=2.67，95%CI(1.41，5.04)，P=0.002]。而由阿帕替尼导致的手足综合征和蛋白尿发生率较对照组明显升高(P<0.05)，而高血压、乏力、骨髓抑制等与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。这项荟萃分析说明阿帕替尼联合TACE可以改善中晚期肝癌病人近期及远期预后。

6.雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是目前唯一一个已经上市的VEGFR-2特异的重组单克隆人免疫球蛋白IgG1，它通过阻断其与VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结合来抑制VEGFR-2活性，从而抑制内皮细胞的增殖、迁移，发挥抗肿瘤作用。起初一项关于雷莫芦单抗随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(REACH试验)结果显示[33]，雷莫芦单抗并不能使索拉非尼治疗难治性或不耐受的晚期肝癌病人生存获益，但是亚分析显示雷莫芦单抗可以提高甲胎蛋白(AFP)≥400 μg/L的病人的生存率。随后开展的AFP水平≥400 μg/L病人的REACH-2研究[34]证实了这一点，其结果显示雷莫芦单抗组与安慰剂组的主要终点中位OS差异显著(8.5个月比7.3个月；HR=0.710；P=0.019 9)。这些结果让雷莫芦单抗为难治性或不耐受索拉非尼治疗以及AFP水平≥400 μg/L的病人带来了新的希望，目前雷莫芦单抗已经于2018年与卡博替尼一起被写入EASL指南，用于对索拉非尼耐药病人的二线治疗[27]。

二、PD-1/PD-L1通路相关药物

虽然继索拉非尼之后的10余年时间里人们对抗血管分子靶向药物进行了勇敢的探索，并最终让仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等药物脱颖而出，成为中晚期肝癌的一线或二线治疗药物，为肝癌病人带来了新的希望，但是由于总体而言，当前靶向药物ORR仍然相对较低、对病人的生存获益帮助有限，所以人们对肝癌治疗的探索并未止步，最近以PD-1及PD-L1为靶点的单克隆抗体在肝癌治疗上表现出美好的前景，也为肝癌病人带来了新的曙光。

1.纳武利尤单抗 研究发现[35-36]，PD-1在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞中高表达，其中以活化的T细胞表达最多，而PD-L1在多种肿瘤细胞中高表达，作为免疫检查点PD-1/PD-L1通路在机体自身免疫抗肿瘤过程中发挥重要作用。纳武利尤单抗是第一个对人PD-1有特异性的重组单克隆人免疫球蛋白IgG4抗体。一项针对晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期研究(Checkmate-040试验)结果显示[37]，纳武利尤单抗的缓解率为20%(其中包括3个完全缓解的病人)，疾病控制率为64%，并且该药物还对应答者表现出持久的应答作用。其不良反应相对温和，少部分病人可出血乏力、食欲下降、皮疹、瘙痒、腹泻症状。纳武利尤单抗已经于2017年获得FDA的批准作为索拉非尼之后的二线药物。目前该药与索拉非尼作为一线药物的头对头Ⅲ期临床研究正在进行，其结果值得期待。

2.帕博利珠单抗 帕博利珠单抗也是对人PD-1有特异性的重组单克隆人免疫球蛋白IgG4抗体。一项针对HCC病人的Ⅱ期研究(KEYNOTE-224)表明[38]，其缓解率为17%，与帕博利珠单抗相当，常见药物不良反应种类和发生情况也跟纳武利尤单抗接近。帕博利珠单抗在KEYNOTE-224发布后已经于2018年获得FDA批准用于二线治疗中晚期HCC和Child-Pugh A级的肝病病人。

3.卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗(SHR-1210)是我国研发的、第一个在中国申报晚期肝癌适应证的PD-1单抗。在我国进行的一项大样本Ⅱ期临床研究[39]，其研究对象主要是之前接受过治疗的晚期肝癌病人，其中95%的病人巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期C期，82%的病人发生肝外转移，84%的病人合并HBV感染，结果提示，总体而言卡瑞利珠单抗的ORR反应率与纳武利尤单抗相似，3 mg，Q3周静脉注射组比3 mg，Q2周组具有更高的ORR(16.7%比11%)，且不良反应相对温和。此外，最新一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的临床研究也初步取得了令人振奋的结果[40]。

4.抗PD-L1药物 最新的一项大型队列研究发现[41]，与PD-L1阴性的HCC病人相比，PD-L1阳性的HCC病人预后更差。目前进入临床实验的抗PD-L1药物有3种，分别为阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、杜鲁伐单抗(Durvalumab)。阿特珠单抗是一种人源化的IgG1抗体，在2016年获得批准用于尿路上皮癌。在肝癌治疗方面，最新一项阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ib期研究表现出很好的耐受性和令人鼓舞的反应[42]，目前该联合与索拉非尼对比的Ⅲ期临床研究(IMBrave150试验)正在进行[43]。阿维鲁单抗目前已获得FDA批准用于Merkel细胞癌，但在其他晚期实体瘤中的作用尚未确定，目前相关研究正在进行，预计2020年6月结束。杜鲁伐单抗是目前经FDA批准用于不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌的维持治疗及尿路上皮癌的辅助治疗。目前关于杜鲁伐单抗治疗肝癌的研究众多，其中包括杜鲁伐单抗单药治疗方式以及多种方式联合的治疗方式，未来会有大量相关研究结果公布。

三、分子靶向药物与PD-1/PD-L1抑制药联合

总体而言，在肝癌目前的治疗中，分子靶向药物单药的ORR在10%以下，而抗PD-1制剂单药的ORR也不超过20%。分子靶向治疗能够通过抑制肿瘤自身生长的驱动因子起到抑制肿瘤的作用，但是在临床治疗中多呈现出“虎头蛇尾”的效应，持续时间较短。而免疫治疗主要通过减弱肿瘤细胞对免疫细胞的免疫逃逸，恢复或增强增机体对肿瘤的免疫能力，持续时间较长。分子靶向药物与PD-1/PD-L1抑制药的联合理论上可以增强抗肿瘤能力。

目前分子靶向药物联合PD-1/PD-L1抑制药的研究正在如火如荼地进行。在2018年美国临床肿瘤学会年会上，Pishvaian等[42]报道了抗PD-L1抗体阿特珠单抗联合抗VEGF抗体贝伐单抗治疗的肝癌Ⅰb期研究结果，结果显示这种联合治疗表现出协同作用，基于该结果FDA在2018年7月将该组合试验指定为突破性疗法。目前该联合与索拉非尼对比的Ⅲ期临床研究(IMBrave150试验)[43]正在开展。如前所述，目前在卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼的临床研究也正在进行[40]。相关学者认为[44-45]，分子靶向药物与PD-1/PD-L1抑制药的联合治疗将在肝癌治疗中发挥重要作用。

四、总结及展望

全球每年新增肝癌病例约85万例，死亡病例约80万例[46]，严重威胁人类的生命健康。近年来，分子靶向药物在晚期肝癌治疗方面取得了一定进展，仑伐替尼与索拉非尼一起成为一线药物，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗被用于肝癌的二线治疗，初步改善了晚期肝癌病人无药可用的窘境，PD-1/PD-L1抑制药单药、免疫制剂与分子靶向药物联合以及系统治疗与不同局部治疗联合在肝癌治疗的研究为晚期肝癌病人带来了新的希望。

肝癌是一种由多基因参与、多因素介导的病理机制复杂的恶性肿瘤，尽管分子靶向药物、PD-1/PD-L1抑制药在肝癌系统治疗中作出了卓越贡献，但是我们必须清醒地认识到，目前这些药物在临床应用中表现为从头耐药或适应性耐药的现象并不少见，此外目前分子靶向药物和免疫制剂的费用依然昂贵，很多亚洲、非洲和东欧等发病高而经济欠发达国家的病人仍然很难获得这些药物。

因此，寻找癌症诊断、治疗、预后的潜在分子标志物，全面解开癌症发生、发展的机制，对肝癌有高危险因素的健康人早预防、对已经发展成肝癌的病人早期诊断、对失根治机会的病人个体化和精准化治疗才能让病人最大程度获益，这也是我们将来研究的重点和难点所在。