对肺结节相关共识及指南的分析与思考

孙学智

自从2011年美国国立癌症研究所发表国家肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial,NLST)随访6.5年的结果[1]以来，人们对肺部低剂量螺旋CT(low-dose spiral computed tomography，LDCT)筛查的意识逐渐升高，临床发现肺结节和手术病例也越来越多。目前，引用较多的指南有Fleischner学会指南(2017年)[2]、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南(2017年第5版)[3]和2018年更新的肺结节诊治中国专家共识[4](以下简称“共识”)，共识从肺结节的定义、筛查人群、评估方法及处理原则等方面为临床实践提供了参考依据，本文结合共识、文献和临床实际，对肺结节诊疗活动中存在的一些涉及医疗质量与安全的问题展开思考，以加深对肺结节相关共识的理解和实施。

1 肺结节相关概念

肺结节是指直径≤3cm、影像不透明、边界清楚、周围完全由含气肺组织所包绕，无肺不张、肺门淋巴结增大、胸腔积液等表现的肺部病灶。根据结节个数可分为孤立性和多发性肺结节(两个及以上并存)；根据密度不同，可分为实性结节(solid nodule，SD)、混合磨玻璃结节(mixed ground-glass nodule，mGGN)和纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule，pGGN)；根据病理改变不同，可分为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)，AAH和AIS统称为浸润前病变。

2 肺结节筛查

2.1 筛查的意义

目前，多数学者认为磨玻璃结节(ground-glass nodule,GGN)依循顺序式多阶段发展：在影像学上，由pGGN向mGGN或SD进展；在病理学上，从AAH到AIS、MIA、IA进展[5-6]。AAH、AIS、MIA的手术预后良好，MIA完全切除后5年生存率达100%，累计复发率为0[7],疗效明显优于IA。虽然国内目前有关持续数年的大量肺结节手术后对区域内肺癌病死率影响的报道极少，但可预期的是积极的肺结节筛查有利于对肺癌的早期识别和处理，进而改善个体预后。

2.2 筛查对象和频率

国内外均推荐对肺癌高危人群进行筛查，对无阳性发现的，我国推荐每年进行一次LDCT筛查[8]。有关高危人群界定不同指南/共识有细微差别，NCCN指南中定义的高危因素有年龄、吸烟史、家族史和既往肿瘤病史、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病[3]；而共识界定除NCCN指南相关内容外，还增加了有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者)等因素，可见危险因素与区域有关。中国肺癌LDCT筛查指南(2018年版)将吸烟作为主要高危因素[9]：年龄50岁～74岁、吸烟20包/年或戒烟≤5年。而近年国内临床实践显示非吸烟女性比例逐渐上升，且有年轻化趋势，因此高危人群只是相对且受时域限制的概念，相信随着研究的深入，高危因素界定也将不断完善。另外，界定高危筛查人群也是一个公共卫生经济学课题，而目前对筛查的终点也研究颇少，且高龄患者因基础疾病、自然寿命和肺癌转归等原因，能否从筛查中受益则不确定因素较多[9]，故对个体而言应综合考虑制定个体化方案。

2.3 筛查方法

薄层(≤1mm层厚)的CT扫描可提供更多肺结节的有关信息，如位置、形态(空泡、胸膜凹陷、支气管充气征、血管形态)、大小、实性成分病例、内部及边缘特征等，利用处理技术可帮助对结节进行定性，而LDCT有利于患者，尤其是需多次CT扫描的患者的放射安全。共识和指南对LDCT技术参数设定都给出了具体建议[9]。但存在的问题包括：一是国内LDCT尚不够普及；二是手工测量参数误差客观存在；三是物联网建设落后，不同医院间影像学资料难以做到信息化比较；四是不同医务工作者对相同影像学资料认知存在差异。以上四点均不利于肺结节筛查水平的同质化，这也为人工智能和物联网建设在肺结节中的应用奠定了基础。物联网有利于对患者信息进行规范采集和深度挖掘，并与历史影像学资料进行比对，便于及时发现直径或密度等参数的变化，为后续处理提供参考[4]；而人工智能不仅可对结节参数进行规范的测量和描述，还可通过与术后病理对应学习，不断提高影像诊断水平，进而提高医疗安全和质量。

2.4 筛查的结果

对肺结节筛查阳性患者，临床可结合影像学特征和患者信息，计算出“临床恶性概率”，并为下一步决策提供参考。根据诊治意见不同，肺结节阳性人群大致可分为以下四类:(1)剔除：结节良性征象明显，进入下一轮筛查；(2)随访：需LDCT随访观察肺结节变化；(3)鉴别：筛查时或随访过程中发现结节需进一步鉴别[正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography computer tomography,PET-CT)、活检等]；(4)手术：直接手术。但“临床恶性概率”引用的是梅奥评估模型，它不完全适用于我国肺结核多发的国情，且临床实践中影响因素众多，故不能确保肺结节人群分类的绝对正确，需谨慎决策，必要时应动态评估，过程中医务人员之间、医患之间需反复积极沟通，确保医疗质量和患者安全。

3 肺结节诊治

3.1 剔除良性病例

LDCT筛查的目的是及时发现需要进一步诊治的病例，但绝非每人所必须。在NLST研究中，CT筛查组中96.4%的阳性结节为良性，恶性概率在0.5%～3.5%[1]。为了避免患者进入不必要的随访和焦虑，我们应尽可能及时地从肺结节阳性人群中剔除良性征象明显的病例[10]，如对于含有脂肪或钙化的肺结节，应考虑到错构瘤、慢性肉芽肿等良性病变；而不同位像阅片有助于了解病灶的立体结构，有利于鉴别瘢痕、肺内淋巴结和肺结节。

3.2 随访

当肺结节直径<8mm、形态特征不典型、难以确切地判定病灶良恶性和病理分期时，动态随访有助于对肺结节作出进一步评价。有关随访的频率， Kakinuma等[11]研究发现，439例直径≤5mm的pGGN中，394例(89.7%)持续稳定，45例(10.3%)生长，4例(0.9%)为恶性(IA或MIA，平均随访3.6年)，提示并非所有的pGGN均向mGGN、SD进展。多项研究结果提示，仅约20%的pGGN在随访过程中病灶变大或进展为mGGN，约40%的mGGN在随访中增大或实变区增大，且恶性程度越高，倍增时间越短[12-13]。以上研究均说明不同密度的肺结节生物学特性不同，但现阶段对哪些肺结节会进展到下一类型，以及所需的时间间隔均知之甚少。因此，为减少患者辐射损害[9]和焦虑心理，在制定随访时间间隔时应遵循一定的原则，即在能避免肺癌分期向更晚发展、同时能够监测到结节前后变化的前提下，LDCT随访次数应尽量减少。目前，国内外的指南和共识对随访对象、频率和终点均进行了规范[2-4]，但内容尚不完全统一，见表1。临床仍需要根据患者基本情况和影像特点制定个体化的随访计划，如共识和指南建议：如果同时患有危及生命的并存病，若考虑肺结节不会很快影响到生存，或为惰性癌而无需立即治疗的可能性较大，则可限定患者随访的时间或减少随访频率[9]。

表1 不同肺结节国内外指南/共识诊疗意见比较

3.3 鉴别诊断技术

3.3.1 无创诊断技术

原理是利用不同结节生物学特性的差异进行鉴别。常用的有肿瘤标志物和影像学检查。肿瘤标志物因缺乏特异性，仅作为联合诊断参考或确诊后疗效判断依据之一，目前还不能独立用于肺癌的临床诊断。影像学检查有增强CT和PET-CT。增强CT扫描显示增强>15Hu提示恶性结节的可能性大[14]。PET-CT在注射18F-FDG后，获取的标准化摄取值>2.5时恶性肿瘤的可能性很大，其诊断恶性肺结节的敏感度为72%～94%[15]，高于增强CT，在不能定性的直径>8mm的实性肺结节诊断中的作用举足轻重，但对pGGN及实性成分≤8mm肺结节的鉴别诊断均无明显优势[16]。因为PET-CT检查费用较高，且尚不在医保目录之内，部分患者无条件常规接受PET-CT检查。

3.3.2 有创诊断技术

当无创技术难以鉴别良恶性时，通过非手术活检(以下简称活检)获取病理学资料，是肺结节定性最直接的方法。

活检对象：为提高阳性率，活检对肺结节大小和实性成分有一定要求，Fleischner学会推荐实性成分≥5mm者才考虑活检[2]，共识中建议活检的肺结节直径都>8mm(SD和mGGN直径>8mm，pGGN>10mm)。明确建议行活检的对象是直径>8mm单个不明原因SD且伴有下列情况：恶性肿瘤的概率为低、中度，或临床预测概率与影像学检查结果不一致；疑诊为需特定治疗的良性疾病；患方有在手术前证明是恶性肿瘤的强烈意愿，尤其是围手术期风险较高时。共识也对既可选择活检，也可选择手术切除(诊断治疗同时进行)的情况也进行了详细的阐述，这为临床实践提供了灵活选择的空间。然而，因为内外科差异客观存在，过度强调穿刺或手术的现象都不容忽视。通过活检为良性病变避免无谓的手术，并为后续治疗提供参考已获得足够的重视，但对恶性肿瘤的验证性穿刺则是临床医生经常忽视的问题。考虑到活检失败、并发症(如气胸、肺出血、咯血、胸膜反应等)、病变沿针道/胸腔种植播散等风险客观存在，临床对肺结节是选择活检还是手术需要慎重决策。过于强调活检不仅弱化了影像学等其他资料的参考价值，还会对患者带来额外的创伤和负担。因此，对高度疑似恶性病变的肺结节，活检应该慎用。共识中也明确指出，单个mGGN直径≤8mm者，若mGGN增大或实性比例增高，通常提示为恶性可能性较大，需考虑手术切除治疗，而不是活检。另外，作为诊断性操作，执行活检前必须让患者充分知情，不仅要告知其目的和可能并发症，还要充分告知其成功率、必要性、替代或后续方案等信息，供患方权衡利弊后作出个性化的选择。

活检技术：肺活检技术较多，共识中对肺结节活检可供选择的技术进行了较全面的归纳，根据穿刺入路不同可分为经皮穿刺和经气管穿刺两大类，而相应的专家共识国内有两个[17-18]。活检阳性率随穿刺方法、病灶部位、大小和穿刺技术熟练程度及组织标本检测及时性的不同而差异较大[19]。共识建议选择非手术活检应考虑以下几点：(1)结节的大小、位置和与周边气管的关系；(2)发生并发症的风险；(3)可选择的技术及操作者的熟练度。但未对不同部位肺结节活检具体方法的选择、不同方法取材后的小标本处理流程等方面进行统一规范[20]。目前，临床选择还是取决于各自医疗条件和操作水平，这不利于穿刺阳性率的提高和患者安全，也应是今后需要规范或形成共识/指南的方面。

3.4 手术

手术对象：为减轻患者活检和PET-CT带来额外的风险创伤及经济负担，宋勇等[10]认为高危患者LDCT所提供的影像学特征若符合典型恶性征象可以直接手术诊断/治疗。共识中也建议对符合以下条件的单个不明原因直径>8mm的SD可直接行手术诊断：(1)临床恶性概率高于65%；(2)PET-CT或增强CT扫描为明显阳性时；(3)非手术活检结果可疑为恶性肿瘤；(4)在被充分告知后，患者愿意接受一种明确诊断的方法。但目前临床可直接手术者而先选择活检、未经严格随访即手术的原位癌病例都不在少数[10]，由此带来额外的安全和经济负担也不容忽视。当然这有患者焦虑意愿的因素，所以适当疏导患者的焦虑心理也是肺结节治疗中不可或缺的一部分。临床需要根据患者病情、年龄、意愿等制定个性化的诊疗方案。如高龄患者GGN，若惰性或进展缓慢，也可以不进行手术。

手术方式：根据手术目的可分为诊断性手术和治疗性手术，诊断性手术应当即根据术中快速冰冻切片病理结果行手术治疗。手术方式受限于目前相关前瞻性研究结果尚未公布，共识中对手术方式描述不多，仅建议可用胸腔镜诊断性亚肺叶切除术，而对深部和难以准确定位的小结节，可选择先进的定位技术或直接开胸。因此，目前临床大多根据回顾性研究和医生个人经验决定行亚肺叶或肺叶切除，淋巴结采样或清扫标准术式尚未统一。我国人口基数和肺结节手术量大，若能建立区域或全国性的大数据平台，对术式及预后等大数据进行整理分析，有望为肺结节手术方式建立全球标准。

4 政策与考核

4.1 医保政策

国内医疗保险政策仅按诊疗项目确定是否报销及比例，尚未将自然疾病诊疗行为规范与医保报销相关联，这给我国肺结节过度治疗敞开了政策的大门。而医保异地结算等局限的存在，也不利于共识中有关我国肺癌防治联盟肺结节(早期肺癌)诊治分中心的良好运行，这些都不利于医疗质量和患者安全的提高。

4.2 质量控制考核指标

目前，临床积极进行肺活检，不仅可以提高手术前后诊断符合率、临床主要诊断与病理诊断符合率等三级综合医院评审标准中的考核指标，还对诊断相关分类(diagnosis related groups,DRGs)分组有利，这无形中对临床肺活检产生诱导和推动作用，有导致无谓的穿刺(过度穿刺)风险，进而给患者带来额外的负担。因此，为提高无创诊断水平，规范活检行为，有必要引入新的考核指标予以限制，如术前穿刺活检率(术前穿刺活检率=手术例数/穿刺活检例数×100%)等。

5 结语

在目前国内相对严峻的医疗环境影响下，我国的专家共识相对苛刻。而临床诊疗过程中，面对大小形态部位不一的肺结节，内外科医生因技术经验和专业优势的不同，若参考的指南/共识不同，倾向性的建议就不可避免地存在差异，处理方法和细节也难以达到同质化。患者面对不一致的处置意见，同样感到困惑。而分类不当、因医疗行为过于保守导致过度随访、不必要的活检和手术都会给患者带来安全隐患和创伤。因此，在必须严格遵守专家共识的前提下，应积极开展多学科联合诊疗，加速高新技术临床应用，完善相关诊疗操作规范，尽可能地为患者提供同质化的高质量且安全的医疗服务。