术前血小板与淋巴细胞比值对肝癌切除术后患者预后价值的Meta分析

魏永健，任龙飞，张磊，李汛,

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室，甘肃 兰州 730000；3.兰州大学第一医院 普通外科，甘肃 兰州 730000；4.兰州大学医学院 肿瘤防治中心，甘肃 兰州 730000；5.甘肃省肝胆胰外科研究所，甘肃 兰州730000）

肝癌是全球发病率第六，病死率第三的恶性肿瘤[1]，是影响人类健康的重大癌症负担，其中最为常见的是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。根治性切除术是肝癌的首选治疗方法，尤其针对早期患者。然而，尽管诊治技术不断发展进步，肝癌预后不良仍是临床工作面临的严峻挑战，据统计，肝癌的复发率高达60%～70%[2-3]，肝切除术后2年内复发率高达43.1%，术后患者的5年生存率仅有30%～50%[4-5]。因此，找寻经济可靠的生物预测指标，对提高肝癌患者预后及生存质量具有重要意义。

近年来，研究发现全身炎症在肿瘤的发生、发展中起重要作用，癌症相关炎症也已被证实与恶性肿瘤预后不良相关[6-7]。全身炎症指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophilto lymphocyte ratio，NLR）、C反应蛋白等在多种肿瘤中被广泛研究[8-10]。近期研究表明，术前血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）可能是肝癌的预后指标，然而其对于肝切除术后预后的预测作用仍存在争议，如Huang等[11]研究认为术前分层PLR可用于预测HCC术后患者生存，Kabir等[10]发现联合术前NLR与PLR对于预测HCC患者总生存期（overall survival，OS）和无复发生存期（recurrence free survival，RFS）具有显著价值，而涉及多种炎症指标的前瞻性研究发现，术前PLR对于预测HCC患者预后并无明显价值[12]；此外，各研究确定的PLR临界值有较大的差别。Meta分析作为最高级别证据来源，可用于分析事物间的具体关系。本研究旨在应用Meta分析评估术前PLR与肝癌切除术后患者预后的关系，进而对术前PLR的临床应用提供有效参考。

1 材料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、中国生物医学数据库。检索时限为各数据库建库至2020年3月11日。英文检索词：Liver Cell Carcinoma；Liver Carcinoma；Hepatic Carcinoma；Hepatic Cell Carcinoma；Hepatocarcinoma；Hepatocellular Carcinoma；Hepatoma；Hepatocellular Cancer；Primary Liver Carcinoma；HCC；Liver Neoplasm；Liver Cancer；Liver Primary Cancer；Hepatic Neoplasm；Hepatic Cancer；Cancer of Liver；Cancer of the Liver；Primary Liver Cancer；Platelet to Lymphocyte Ratio；Platelet-to-Lymphocyte Ratio；PLR；Platelet Lymphocyte ratio；Platelet-Lymphocyte Ratio；Platelet/Lymphocyte Ratio；Thrombocyte Lymphocyte Ratio。中文检索词：肝癌；肝细胞癌；肝肿瘤；肝恶性肿瘤；血小板/淋巴细胞比值；血小板与淋巴细胞比值；血小板淋巴细胞比值；血小板-淋巴细胞比值。检索采用主题词加自由词的方式，遵循Cochrane检索要求。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：⑴ 经影像学或病理证实的HCC；⑵ 患者接受肝切除术治疗；⑶ 报告术前PLR情况及确定的临界值；⑷ 以OS、无瘤生存期（disease free survival，DFS）或RFS为结局指标，报告危险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）或者提供可用于计算HR及其95% CI的数据资料。排除标准：⑴ 非HCC，复发性肝癌或肝转移癌；⑵ 综述（传统或系统综述）、会议摘要、信函、无全文文献；⑶ 同一研究的数据重复发表；⑷ 非术前PLR或未报道PLR临界值；⑸ 非手术治疗、非单纯手术治疗或治疗方式不明确；⑹ 无法获取或计算HR及其95% CI；⑺ 动物或细胞实验。

1.3 数据提取及文献质量评价

由2名评价员分别独立进行文献筛选及数据提取，无法通过标题及摘要明确纳入或排除的，进行全文浏览，通过讨论处理分歧。对于纳入研究，提取以下信息：第一作者、发表年份、国家、样本量、患者年龄及性别、随访时间、PLR临界值、治疗方案（手术治疗及术后接受抗癌治疗情况）、结局指标（OS、DFS、RFS）、HR及其95% CI及来源（同时报告单因素和多因素分析的纳入多因素分析结果）、研究设计类型、肝癌分期、其他临床病理特征（如肿瘤大小、肿瘤数量等）。2名评价员分别独立采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）对纳入研究进行质量评估进行质量评价，NOS由研究对象选择（0～4分）、组间可比性（0～2分）及结果测量（0～3分）组成。

1.4 统计学处理

从纳入研究中直接获取或计算效应量HR及其95% CI，HR＞1提示PLR升高与肝癌预后不良相关。I2检验用于检验纳入研究的异质性，I2＞50%或Ph＜0.05认为研究间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量，反之使用固定效应模型。敏感性分析、亚组分析及Meta回归用于解释异质性来源。采用Egger's检验及剪补法定量检测发表偏倚。P＜0.05认为有统计学意义。使用Stata 12.0软件进行统计学分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

经检索各数据库得到906篇文献，其中英文文献821篇，中文85篇，经去重及仔细筛选，最终26项研究共12 288例患者纳入Meta分析。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure1 Literature filtering process

2.2 纳入研究的特征

本研究纳入25项回顾性研究[9-11,13-34]，1项前瞻性研究[12]，发表于2014—2019年，其中20项[9,11,13,15-16,18-29,32-34]来自中国，3项[12,14,17]来自日本，2项[10,31]来自新加坡，1项[30]来自美国，各研究HR及95% CI反映术前PLR与患者预后关系。患者中位年龄为50.1～68岁，9项研究[14-16,18,21-23,28,32]明确表明术后患者接受其他抗癌治疗，3项研究[13,20,34]患者巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期为0或A期。NOS评分7分9项，6分10项，5分7项（表1）。

2.3 术前PLR与肝癌OS的关系

有25项研究[9-11,13-34]涉及术前PLR与肝切除术后患者OS的关系。使用固定效应模型合并效应量时，研究间有明显的异质性（I2=87%，Ph＜0.001），故采用随机效应模型。Meta结果显示，术前PLR与OS缩短相关，合并效应量HR=1.03（95% CI=1.01～1.04，P＜0.001）（图2）。对3项仅涉及BCLC0或A期患者的研究[13,20,34]进行效应量合并，同样发现术前PLR可预测患者不良的总生存期（HR=1.45，95% CI=1.17～1.79，P＜0.05）；术后接受局部消融治疗、经动脉化疗栓塞术等抗癌治疗的患者，术前PLR也与OS不良相关（HR=1.07，95% CI=1.03～1.11，P＜0.001）（表2）。

分别100、150、200进行临界值分组，进一步探索PLR预测患者术后OS的取值范围。结果显示，临界值＜100时，术前PLR与患者OS缩短无关（HR=1.12，95% CI=0.88～1.41，P=0.365），而分别以150及200进行分组，合并HR后，各组结果均提示PLR与患者术后较差的OS相关（表2）。

表1 纳入研究特征Table1 Main characteristics of the studies included

图2 术前PLR与肝癌切除术后OS 关系的Meta分析Figure2 Meta-analysis of the relationship between preoperative PLR and OS after hepatectomy

表2 术前PLR与OS 关系的亚组分析Table2 Subgroup analysis of the relationship between preoperative PLR and OS

2.4 术前PLR与肝癌DFS/RFS 的关系

有22项研究[9-10,12-17,19-20,22-31,33-34]报道了术前PLR与肝切除术后患者DFS或RFS的关系，各研究间有显著的异质性（I2=80.9%，Ph＜0.001），故采用随机效应模型合并效应量HR=1.05（95% CI=1.02～1.07，P＜0.05）（图3），提示术前PLR与患者DFS/RFS缩短相关。而对仅涉及BCLC 0期或A期患者的研究进行效应量合并后，发现患者术前PLR与DFS/RFS缩短无关（HR=1.16，95% CI=0.91～1.48，P＞0.05）；对从多因素分析中提取的数据合并效应量，结果否定了PLR与术后DFS/RFS的关系（HR=1.02，95% CI=0.997～1.033，P＞0.05）。进一步探索PLR影响DFS/RFS的临界值范围。结果显示，临界值＜100时，术前PLR与患者较差DFS/RFS无关（HR=1.26，95% CI= 0.93～1.72，P=0.135），分别以150及200进行分组合并HR后，各组结果均提示PLR与较短的DFS/RFS相关（表3）。

图3 术前PLR与肝癌切除术后DFS/RFS 相关性的Meta分析Figure3 Meta-analysis of the correlation between preoperative PLR and DFS/RFS after hepatectomy

表3 术前PLR与DFS/RFS 关系的亚组分析Table3 Subgroup analysis of the relationship between preoperative PLR and DFS/RFS

2.5 异质性分析及发表偏倚

如前所述，涉及OS的25篇文献及22篇关于DFS/RFS的文献均存在明显的异质性，分别进行异质性来源分析和发表偏倚检测。OS方面，亚组分析显示，3项关于BCLC0或A期的研究[13,20,34]间无明显异质性，而进行全部期别或未明确期别的研究均存在较大异质性（表2）；敏感度分析结果显示，分别去除样本量＞500的5项研究[13,18,24,28-29]，合并效应量并无明显波动；Meta回归提示，临界值≥150和＜150与异质性有关（P＞|t|=0.024）；Egger's检验发现存在明显的发表偏倚（P＞|t|=0.000），通过剪补法，增加了11项研究后，结果仍较为稳定地显示术前高PLR与较差的OS相关。DFS/RFS方面，亚组分析显示样本量及不同临界值取值可能是异质性来源（表3）；敏感性分析发现去除样本量较大的研究后结果仍稳定；Meta回归发现，异质性与样本量有关（P＞|t|=0.019）；各研究间存在明显的发表偏倚（Egger's检验：P＞|t|=0.000）。

3 讨 论

近年来，关于NLR、PLR等全身炎症指标预测肿瘤预后的研究不断报道，其简单经济非侵入的特点吸引着研究者的眼球，但诸多研究结果间存在着较大的争议，使用Meta分析的方法可有效解决这一问题。涉及6 457例食管癌患者的Meta分析[35]显示术前高NLR与患者较差的生存率有关；涉及PLR与尿路上皮癌的Meta分析[36]纳入5 354例患者，该研究发现PLR升高与患者较差的无进展生存期和DFS相关，而与OS无关；在鼻咽癌中的一项Meta分析研究[37]发现，PLR增加可预测患者较差的OS、无进展生存期和无远处转移生存期。此外，很多研究认为PLR可作为HCC的预后指标，Song等[38]通过分析涉及2 507例患者的11项研究后发现，高PLR与HCC患者不良OS、DFS/RFS相关，肯定了PLR的预后价值。肝切除术是HCC首选治疗方式，但术后复发率高、生存期短严重影响手术疗效，目前对于术前PLR与术后患者预后关系的研究结果间存在较大争议，且尚无相关Meta分析证明其预后价值。本研究通过检索和筛选相关研究，最终纳入总计12 288例患者的26项研究并进行Meta分析，合并效应量后发现，术前PLR与肝癌切除术后患者OS及DFS/RFS缩短相关，提示PLR可用于预测HCC患者术后预后不良，这与Song等[38]的研究结论一致，也与肺癌、结直肠癌、鼻咽癌等肿瘤中的Meta结果相同[37,39-40]。

PLR升高与HCC等肿瘤患者预后不良相关的原因目前尚无定论，大多认为与血小板促癌作用增加及淋巴细胞抑癌作用减低有关[36,39]。第一，血小板对肿瘤发生发展有促进作用[41-42]，一方面，肿瘤细胞可激活血小板，提高血管内皮生成因子及其趋化因子、血小板衍生5-羟色胺、血栓素A2、前列腺素E2等多种血小板来源细胞因子水平，通过影响肿瘤微环境，进而促进血管生成和肿瘤生长[41-43]；另一方面，血小板通过将主要组织相容性复合体I类分子转移到肿瘤细胞表面等方式促进肿瘤免疫逃逸[41]。第二，淋巴细胞作为机体免疫细胞，是机体对抗异已物质的主要细胞，其数量反映了机体识别和清除肿瘤细胞的能力[17]，有研究证实淋巴细胞与肿瘤病灶切除术后较长的DFS及OS相关[44]。总之，血小板数量增加或淋巴细胞数量减少均有利于肿瘤的生长和复发，从而影响患者预后。

Lin等[45]的Meta发现术前PLR升高与HCC患者较差的OS及DFS相关，但其合并的BCLC A期的研究间存在高度统计学异质性（I2=78.00%）。本研究对仅涉及BCLC 0或A肝癌患者的3项研究[13,20,34]进行效应量合并，结果显示术前PLR可预测患者OS缩短，但与较差的DFS/RFS无关。以下原因可能解释此结果，一方面涉及的研究较少，研究样本及治疗质量存在差异，另一方面，较晚期患者而言，早期肝癌患者复发率较低。同时，本研究发现，术后接受其他抗癌治疗的患者，PLR也可预测患者OS缩短。以上结果提示，PLR对于HCC预后可能具有较大的预测价值，这需要未来研究进一步验证。

目前的研究PLR临界值取值存在较大差异，而以不同临界值进行分组探究PLR与肝癌预后关系必然得到不同甚至截然相反的结果。对此，本研究以100，150，200为界限，探究PLR预测肝癌预后的临界值取值范围。结果显示，临界值取值小于100时，PLR不能用于预测肝癌切除术后不良的OS、DFS/RFS。因此可作出如下假设，HCC中血小板与淋巴细胞分别反映促癌作用和抑癌作用，这种反映间存在一定限制，体现在细胞计数上即PLR约等于100，当PLR＞100时，可反映出该限制被打破，HCC进展明显，患者预后变差。此假设需要未来研究补充和证实。

本研究存在以下局限性：⑴ 纳入的研究多为回顾性研究，各研究设计及治疗方式存在差异；⑵ 各研究间异质性较为显著，且存在明显的发表偏倚；⑶ 各研究PLR临界值取值存在较大差异，且取值方法不同，可能影响本研究结果。因此，本研究结果需要未来高质量、多中心、前瞻性研究进一步确定。

总体而言，基于当前研究发现，术前PLR可作为肝癌患者肝切除术后预后的预测指标，作为全身炎症指标有一定的临床参考价值。PLR的临界值取值＞100时，其对于患者预后的预测能力更为显著。