Becker型肌营养不良性心肌病1例并文献复习

张婷婷，邓 玮

(重庆医科大学附属第二医院全科医学科，重庆 400010)

肌营养不良症是一组遗传性肌肉变性肌病，主要表现为进行性肌无力，同时伴心脏异常的发展，多数患者有心肌病，甚至发生心力衰竭，其严重程度与骨骼肌无力并不一致，心脏骤停造成猝死更多见于Becker型肌营养不良性心肌病(BMDC)患者。本文报道1例BMDC，并结合文献资料进行回顾讨论，以期加深对该病的认识。

1 临床资料

患者，男，19岁，因“双下肢乏力10余年，喘累伴下肢水肿1周”入院。患者5岁时体检发现肌酸激酶升高，于“重庆医科大学附属儿童医院”行Duchenne型肌营养不良症/Becker型肌营养不良(DMD/BMD)基因分析：11个DMD外显子中，发现外显子49基因缺失；6个(STR)基因多态位点中，发现49CA缺失。同时行肌肉活检，确诊为“BMD”，长期服用“辅酶Q10”等治疗，逐渐出现四肢乏力，走路摇晃，易摔倒，不能跑步，不能下蹲，12岁时因无法爬楼梯辍学，15岁时出现全身皮疹，主要位于四肢、躯干和面部，外院诊断“湿疹”，予对症治疗有缓解。入院前1周，患者受凉后出现活动后喘累，伴胸闷、心悸，逐渐伴少尿、双下肢凹陷性水肿，伴轻微咳嗽，无明显咳痰、发热、畏寒不适，遂就诊。家族史：父母体健，无兄弟，有一舅舅，体健。入院查体：体温 36.3 ℃，脉搏111次/分，呼吸频率20次/分，血压112/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚，对答切题，轮椅推入病房，查体合作。全身可见散在皮疹，疑似“Ⅴ型征、披肩征”，无颈静脉充盈，呼吸音清晰，双肺底闻及细湿啰音，未闻及哮鸣音，心界向左侧扩大，心率 111次/分，节律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，腹部无压痛，肝脾肋下未扪及，双手疑似“技工手”，四肢肌力正常，双下肢有凹陷性水肿。辅助检查：白细胞计数9.71×109L-1，肌酸激酶2 949.0 U/L，肌酸激酶同工酶78.1 U/L，谷草转氨酶1 245 U/L，谷丙转氨酶1 170 U/L，肌钙蛋白T 0.106 μg/L，B型尿钠肽前体4 552.00 pg/mL；治疗5 d后复查：肌酸激酶2 967.0 U/L，肌酸激酶同工酶79.9 U/L，谷草转氨酶151 U/L，谷丙转氨酶429 U/L，肌钙蛋白T 0.141 μg/L，B型尿钠肽前体2 890.00 pg/mL。院外随访，肌酶持续处于高位，B型尿钠肽前体逐渐降低。心电图示窦性心律，T波低平。胸片(图1)示心影增大。心脏彩超(图2)示左心房前后径51 mm，右心房横径44 mm，左心室舒张期内径74 mm，左心室收缩期内径64 mm，右心室舒张期内径26 mm，右心室收缩期内径24 mm，左心室射血分数28%，肺动脉压力38 mm Hg。结论：(1)全心增大；(2)左心室后壁搏幅减低；(3)二尖瓣重度关闭不全；(4)三尖瓣中度关闭不全；(5)肺动脉高压(轻度)；(6)左心室收缩功能降低；(7)心包积液(微量)。心脏增强MRI(图3)示：(1)左心受累，考虑扩张型心肌病可能大，左心室收缩功能明显降低，请结合临床；(2)左心室侧壁、底壁心外膜延迟强化，提示心肌炎或心肌纤维化可能，请结合临床；(3)二尖瓣中度反流，三尖瓣轻度反流；(4)右心室肌小梁明显增多。考虑诊断：(1)肌营养不良性扩张型心肌病、全心扩大、心力衰竭、心功能Ⅳ级(NYHA分级)；(2)BMD。诊疗经过：住院期间予重组人脑利钠肽控制心力衰竭；磷酸肌酸钠、果糖二磷酸营养心肌；托拉塞米、螺内酯利尿减轻心脏负荷；出院后长期予沙库巴曲缬沙坦50 mg 每天2次，比索洛尔片2.5 mg每天1次，呋塞米20 mg每天1次，螺内酯20 mg每天1次；利尿减轻心脏负荷、控制心室率、抑制心脏重构等治疗。患者气短、脚肿症状逐渐缓解。随访，每6～12个月行6 min步行距离、B型钠尿肽、心脏彩色多普勒超声、心电图等检查。同时注意呼吸、脊柱等多系统功能损害。

图1 BMDC患者胸片

图2 BMDC患者心脏彩色多普勒超声

图3 BMDC患者心脏增强MRI

2 讨 论

肌营养不良症是由肌营养不良蛋白基因突变引起的X-连锁隐性遗传疾病，主要发生于男孩，常见的有DMD和BMD，二者在男性新生婴儿中的发病率分别为1/5 000和1/12 000。DMD是最常见的一种肌营养不良症，表现为进行性肌肉萎缩和无力、骨骼变形、10岁时失去独立行走能力、20岁时呼吸功能障碍及20～40岁时心肺功能衰竭和死亡为特征[1]。BMD患者的肌营养不良蛋白含量降低，表现出广泛的临床症状，与DMD相比，发病较晚，进展缓慢，行走困难中位年龄为20岁，轻度BMD患者在30岁时症状明显，60岁时仍可行走，但他们心肌损害比DMD患者更严重。少见的肌营养不良症还包括Emery-Dreifuss肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、肢带型肌营养不良等。

在大多数肌营养不良症患者中，进行性骨骼肌萎缩还伴心脏异常的发展，如炎性细胞活化、心肌细胞死亡、纤维-脂肪浸润、壁运动障碍、左心室功能障碍、心律失常，最后导致扩张型心肌病和心力衰竭[2]。GHALEH等[3]在金毛猎犬实验中也证实心肌病这一发展过程。肌营养不良性心肌病成为肌营养不良症患者最严重的并发症，也成为死亡率和发病率最主要的原因。因此，必须在病情发展的早期阶段随访心脏功能，且早期治疗则可能减轻疾病进展、改善预后和生活质量。

2016年《中国假肥大型肌营养不良症诊治指南》建议肌营养不良症患者10岁以后应每年做1次X线、心电图、超声心动图检查，了解患者的心脏受累程度。而目前心脏MRI是心脏功能评估的“金标准”，可通过晚期钆增强(心肌纤维化的替代物)识别早期疾病进展[4]。心肌纤维化的存在表明心血管事件(如心血管死亡、因心力衰竭住院、需要住院的心律失常、心肌梗死、致死性或非致死性卒中)的可能性更高。心脏MRI为肌营养不良相关的心肌病患者提供了广泛的可能性，其对心肌结构和功能细微异常的高敏感性及其对扩张型心肌病的预后价值已被大量证实[5]。

目前为止，肌营养不良症尚无根治办法，其治疗局限于症状的控制，缺乏特异性。糖皮质激素是肌营养不良症治疗的一类药物，推荐起始年龄为4～6岁，有大量的临床试验表明早期糖皮质激素治疗可有效减缓骨骼肌的萎缩和功能障碍，延长独立行走的时间，并与脊柱侧凸和肺衰竭的风险降低有关。然而，糖皮质激素的不良反应较多，如椎体骨量减少、椎体脆性增加、免疫抑制、体重增加、白内障形成和多毛等，故糖皮质激素长期使用需谨慎，特别是对于儿童及青少年患者[1-2]。辅酶Q10、维生素E可能会有一定作用。早期发现肌营养不良性心肌病可及时开始心脏保护治疗，减轻心力衰竭症状和延迟有害的心肌重塑。肌营养不良性心肌病的治疗以控制心脏损害为主，虽然目前对开始治疗年龄尚无共识，但建议对有心肌损伤初始症状的肌营养不良症患者尽早开始治疗。有研究表明，为了延缓心力衰竭，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)宜在左心室功能障碍或心肌纤维化之前启用。对于经心脏MRI检查诊断为左心室功能保留的DMD和BMD患者，ACEI延缓了左心室功能障碍的进展，且ACEI治疗可明显减慢心肌纤维化的进展[6]。SILVA等[7]的研究也表明，早期ACEI治疗可延缓心肌纤维化的进展。但仍有学者认为这一结论值得通过更大规模的临床随机试验进一步验证[8 ]。血管紧张素受体阻滞剂(ARB)对于不能耐受ACEI的患者是一个很好的选择，研究表明ACEI和ARB的作用可能是相同的，虽然证据的确定性非常低[9]。醛固酮受体拮抗剂，如螺内酯、依普利酮具有抗纤维化作用，可减轻心肌疾病，改善肌病。β受体阻滞剂尽管不是肌营养不良症的首选，但对于心律失常的肌营养不良症患者常与ACEI和利尿剂联合使用，显示出改善心功能和生存的效果[2]。对于晚期心力衰竭患者，放置植入型心律转复除颤器、机械辅助装置或心脏移植也是可考虑的治疗手段。

新兴的治疗正处于实验阶段，肌营养不良蛋白是肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物中重要的细胞骨架蛋白，肌营养不良蛋白连接细胞外基质和细胞骨架，稳定肌膜。肌营养蛋白缺乏引起肌膜不稳定，导致钙处理不当和心肌细胞钙超载，是肌营养不良症患者肌细胞死亡、纤维化和心肌收缩功能下降的关键机制。因此，纠正钙处理缺陷将成为新的基因治疗策略[10]。已有实验表明单一的全身AAV9 SERCA2a治疗有可能为肌营养不良症提供长期的益处[11]。有研究表明，靶向Cx43可能是预防肌营养不良症患者心功能障碍和心律不齐的治疗策略[12-14]。另有研究将肌营养不良症作为全身代谢性疾病，得出线粒体功能障碍与肌营养不良症心功能障碍有关，故恢复线粒体代谢损伤治疗，如腺苷酸治疗可对肌营养不良症患者产生积极的作用[15]。当新兴靶向治疗被证明是安全有效的，肌营养不良症的治疗则可以个性化，为每个个体选择提供最佳的治疗措施。相信在未来肌营养不良性心肌病的治疗方面会有很大进展。